1. 研究主题的进展

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的、可预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，这是由气道和/或肺泡异常引起的，通常由大量接触有害颗粒或气体引起。COPD 的治疗目标是减轻症状，减少急性加重，改善生活质量和预后。

近年来，COPD 的治疗策略不断发展。从最初的单一支气管扩张剂，到长效抗胆碱能药物 (LAMA) 和长效β2受体激动剂 (LABA) 的双重支气管扩张剂联合，再到吸入性糖皮质激素 (ICS)/LABA 的联合应用，COPD 的药物治疗选择日益丰富。然而，对于症状严重且有急性加重风险的 COPD 患者，如何选择最佳的吸入药物组合，特别是 ICS/LABA、LAMA/LABA 和 ICS/LABA/LAMA（三联疗法）之间的优劣，仍然存在争议。

三联疗法作为一种强化治疗方案，在改善肺功能、减少急性加重方面显示出一定的优势。但与此同时，ICS 的长期使用也可能带来一些潜在的副作用，如肺炎风险增加。因此，如何精准地选择适合三联疗法的患者，最大化其治疗获益，同时最小化风险，成为目前 COPD 治疗领域的重要研究方向。血嗜酸性粒细胞计数作为一种潜在的生物标志物，近年来受到越来越多的关注，被认为可能有助于预测 ICS 的疗效和安全性。

2. 研究背景和目的

COPD 是全球第四大死亡原因，给医疗系统带来沉重的经济负担。COPD 患者常出现慢性气流受限，症状逐渐恶化，活动能力下降，生活质量降低，并伴有急性加重和过早死亡的风险。现有的 COPD 治疗主要包括长效抗胆碱能药物 (LAMA)、长效β2受体激动剂 (LABA) 和吸入性糖皮质激素 (ICS)。2015 年 GOLD 指南建议根据患者的急性加重风险和症状进展，选择不同的治疗方案。然而，目前缺乏充分的随机对照试验数据来支持各种药物治疗选择。

尤其是在高风险的 D 组 COPD 患者中，LAMA/LABA、ICS/LABA 和 ICS/LABA/LAMA 之间的疗效和安全性对比研究较少。尽管观察性研究提示三联疗法可能比双联疗法更有效，但缺乏前瞻性研究来验证 ICS 加入双重支气管扩张剂是否能提供额外的保护。因此，本研究（IMPACT 试验）旨在评估在有症状的 COPD 患者中，使用固定剂量三联疗法（糠酸氟替卡松/乌美克idinium/维兰特罗，FF/UMEC/VI）与双联疗法（FF/VI 或 UMEC/VI）相比的疗效和安全性。

本研究的主要目的是为了解决以下临床问题：

• 对于症状明显且有急性加重病史的 COPD 患者，三联疗法是否优于双联疗法？

• 三联疗法在不同表型/内型 COPD 患者中的疗效和安全性是否存在差异？

• 血嗜酸性粒细胞计数能否作为预测 ICS 疗效和安全性的生物标志物？

3. 研究方法简介

IMPACT (InforMing the PAthway of COPD Treatment) 是一项 III 期、随机、双盲、三臂、平行组、全球多中心研究，旨在比较 FF/UMEC/VI 与 FF/VI 或 UMEC/VI 在降低中重度急性加重率方面的疗效。

• 研究设计： III 期、随机、双盲、三臂、平行组、全球多中心、优效性研究。

• 研究人群： 年龄 ≥40 岁，患有症状性晚期 COPD（GOLD D 组），且在过去 12 个月内有一次急性加重的患者。

• 干预措施： 患者按 2:2:1 的比例随机分配到以下三个治疗组之一：

• FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg

• FF/VI 100/25 μg

• UMEC/VI 62.5/25 μg
        所有药物均通过相同的 ELLIPTA 干粉吸入器给药，治疗周期为 52 周。

• 主要测量指标：

• 共同主要终点： 52 周治疗期内，FF/UMEC/VI 与 UMEC/VI 以及 FF/VI 相比，中重度急性加重年发生率。

• 次要终点： 包括生活质量 (QoL) 和肺功能的变化、肺炎和心血管事件的发生率，以及根据基线血嗜酸性粒细胞计数评估三种疗法在预防急性加重方面的相对获益。

纳入与排除标准：

伦理考量：

研究符合赫尔辛基宣言和人用药品注册技术要求国际协调会议的良好临床实践标准，并将获得机构审查委员会/当地伦理委员会的批准后才能开始研究。所有患者都将在参与研究之前提供书面知情同意书。

4. 研究结果和解读

该试验方案目前仅提供了研究设计和计划，尚未公布实际的研究结果。因此，只能根据既定的研究终点和分析计划进行推测性的解读。

该研究的主要目的是评估三联疗法 (FF/UMEC/VI) 在减少 COPD 急性加重方面的疗效。如果研究结果显示，与双联疗法 (FF/VI 或 UMEC/VI) 相比，三联疗法能够显著降低中重度急性加重年发生率，则将为 COPD 的治疗提供重要的证据支持。

此外，该研究还旨在探讨血嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物的预测价值。如果研究结果显示，在血嗜酸性粒细胞计数较高的患者中，三联疗法的疗效更佳，则将有助于指导临床医生选择合适的患者接受 ICS 治疗，从而最大化治疗获益，同时降低潜在的风险。

预期可能的结果和解读：

• 主要终点： 如果三联疗法显著降低中重度急性加重年发生率，则证明三联疗法在高风险      COPD 患者中具有优势。

• 次要终点：

• 肺功能改善：评估三联疗法对肺功能的改善程度，以及与双联疗法的差异。

• 生活质量改善：使用 SGRQ 等量表评估三联疗法对患者生活质量的影响。

• 安全性：监测肺炎和心血管事件的发生率，评估三联疗法的安全性。

• 血嗜酸性粒细胞计数：分析血嗜酸性粒细胞计数与 ICS 疗效和安全性之间的关系，寻找最佳的生物标志物 cutoff 值。

5. 讨论与展望

IMPACT 试验是一项大型、设计严谨的 III 期临床研究，旨在评估固定剂量三联疗法在 COPD 治疗中的疗效和安全性。该研究的亮点在于：

• 大型样本量： 计划招募 10000 名患者，能够提供充分的统计学效力，从而得出可靠的结论。

• 真实世界设计： 纳入了具有心血管疾病等合并症的患者，更贴近临床实际。

• 双盲设计： 最大程度地减少了偏倚。

• 全面的评估： 除了主要终点外，还评估了肺功能、生活质量、安全性和生物标志物等多个方面。

• 数据公开： 研究完成后，个体患者数据将公开，供其他研究者进行分析。

然而，IMPACT 试验也存在一些局限性：

• 选择偏倚： 纳入的患者相对依从性较高，可能无法代表所有 COPD 患者。

• 观察时间： 52 周的观察时间可能不足以评估长期疗效和安全性。

对未来的展望：

IMPACT 试验的结果将对 COPD 的治疗产生重要的影响。如果研究结果证实三联疗法在高风险 COPD 患者中具有优势，则将推动三联疗法在临床实践中的应用。此外，如果研究能够找到预测 ICS 疗效和安全性的生物标志物，则将有助于实现 COPD 的个体化治疗。

未来的研究方向包括：

• 探索新的生物标志物： 寻找更多能够预测 COPD 治疗反应的生物标志物。

• 优化治疗方案： 研究如何根据患者的个体特征，选择最佳的药物组合和剂量。

• 长期随访研究： 评估 COPD 治疗的长期疗效和安全性。

总之，IMPACT 试验有望为 COPD 的治疗提供重要的证据支持，并推动 COPD 治疗领域的不断发展。

文献来源：Pascoe S J, Lipson D A, Locantore N, et al. A phase III randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol[J]. European Respiratory Journal, 2016, 48(2): 320-330.