一、一般资料

患儿，女性，11岁，因"间断胸闷、长出气3年余，加重1周"于2021年3月就诊于本院儿科。患儿3年前常于闷热时出现阵发性胸闷、长出气，每次持续5～10 min，发生频率1～2次/周，呼吸新鲜空气或深呼吸可稍缓解，运动后无明显加重，未行诊治。伴夜间睡眠打鼾，鼾声较大，有张口呼吸，偶有睡眠期憋气、憋醒。近1周患儿胸闷、憋气症状加重，发作频次增多，持续时间延长，空气闷热时症状加重，无明显气促及喘息，无咳嗽及咳痰，无发热。为求进一步诊治，遂至本院就诊并收住入院。

个人史和既往史：个人史无特殊；"荨麻疹"病史5年；"注意力缺陷多动障碍"病史2年。过敏史：有鸡蛋、虾以及利巴韦林过敏史。家族史：否认过敏性疾病家族史。

体格检查：体温36.2℃，脉搏91次/min，呼吸20次/min，血压113/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重30 kg，身高141 cm，精神反应可，呼吸平稳，口周无发绀，未见三凹征，双肺呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部及神经系统体格检查无异常。

二、检查

血常规：白细胞计数7.91×10 ⁹/L，嗜酸性粒细胞计数0.09×10 ⁹/L，中性粒细胞百分比67.4%，嗜酸性粒细胞百分比2.0%，血红蛋白浓度134 g/L，血小板计数313×10 ⁹/L；C反应蛋白4 mg/L。肝、肾功能及电解质属于基本正常范围。总IgE浓度44.50 kU/L；吸入混合过敏原0.04 PAU/L。血脂谱、心肌损伤标志物属于基本正常范围。

肺功能检查：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）2.19 L；第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity，FEV ₁/FVC）77.6%；FEV ₁占预计值的百分比（FEV ₁ to predicted values，FEV 1%pred）74.7%；最大呼气流量占预计值的百分比（peak expiratory flow to predicted value，PEF%pred）67.5%；用力呼出50%、75%肺活量时瞬间流量占预计值的百分比（forced expiratory flow at 50%、75% vital capacity to predicted values，FEF50%pred、FEF75%pred）分别为36.2%、31.4%；最大呼气中段流量占预计值的百分比（maximum midexpiratory flow to predicted values，MMEF%pred）36.5%。提示轻度阻塞性通气功能障碍，重度小气道通气功能障碍。

支气管舒张试验：FEV ₁改善20.4%，FVC改善1.5%，PEF改善18.7%，FEF50改善51.8%，FEF75改善51.2%，MMEF75/25改善46.6%。提示舒张试验阳性，小气道阻力改善明显。

脉冲震荡检查：气道总阻力增高。

呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测定：鼻FeNO 254 ppb；口FeNO 9 ppb。

电子鼻咽喉气管镜检查：腺样体阻塞双侧后鼻孔近90%（ 图1A ）。

▲图1 奥马珠单抗治疗前后腺样体大小比较　A：奥马珠单抗治疗前；B：奥马珠单抗治疗14个月后；黑色箭头：腺样体

多导睡眠监测；呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）4.2次/h，最长呼吸暂停16 s，最长低通气16 s，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）事件占80.6%，中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）和混合性睡眠呼吸暂停（mixed sleep apnea，MSA）占0%；平均血氧饱和度96.6%，最低92%，平均脉率83次/min，最低55次/min。提示儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征，阻塞型呼吸暂停事件为主；轻度夜间低血氧症。

心电图：窦性心律，电轴左偏；超声心动图：各房室内径正常，左上腔静脉残存；冠脉CTA：冠状动脉未见明确异常；24 h动态心电图：平均心率92次/min，最小心率62次/min，最大心率124次/min，未见室上性和室性早搏，间歇轻度ST-T改变，QT间期正常，心率变异性未见明显减弱，所有NN间期的标准差为115 ms。

头部MRI、头部血管MRA、颈动脉及椎动脉超声检查均未见明显异常。

三、诊断与鉴别诊断

诊断：（1）胸闷变异性哮喘。患儿为学龄期女童，以胸闷同时伴有长出气为主要临床表现，持续时间>4周，胸部X线无器质性改变，肺功能检测结果提示轻度阻塞性通气功能障碍以及重度小气道通气功能障碍，支气管舒张试验阳性且抗哮喘治疗有效。排除心血管系统、消化系统及精神心理等因素引起的胸闷，故诊断为胸闷变异性哮喘。（2）腺样体肥大（Ⅳ度）。电子鼻咽喉气管镜检查显示腺样体阻塞双侧后鼻孔近90%，增生程度为重度肥大，分级为Ⅳ度。（3）阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（轻度）。患儿夜间睡眠打鼾、张口呼吸，偶有睡眠期憋醒。睡眠呼吸监测显示呼吸暂停低通气指数4.2次/h，OSA事件占80.6%，提示儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征以及轻度夜间低血氧症。

鉴别诊断：（1）其他呼吸系统疾病。需与肺炎支原体肺炎、气管支气管结核、气管支气管异物、过度通气综合征等疾病相鉴别。（2）心脏疾病。可引起胸闷的心脏相关疾病，如心律失常、长QT间期综合征等，通过临床症状和相应的检查加以鉴别。（3）神经精神因素。如体位性心动过速综合征、血管迷走性晕厥以及焦虑等。

四、治疗

住院期间于哮喘急性发作期予以吸入布地奈德混悬液、复方异丙托溴铵溶液雾化抗炎解痉治疗，予以沙美特罗/丙酸氟替卡松（舒利迭）50 μg/100 μg吸入和孟鲁司特钠咀嚼片5 mg口服抗哮喘治疗。由于本例患儿胸闷变异性哮喘诊断明确，FEV ₁%pred为74.7%，处于中度持续状态，伴随Ⅳ级腺样体肥大，抗哮喘治疗后肺功能改善不显著，且腺样体肥大和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关症状仍无法改善，严重影响患儿的学习和生活质量，故予以加用奥马珠单抗治疗。根据患儿治疗前血清总IgE和体重，查询剂量表确定奥马珠单抗的初始剂量为300 mg，每4周皮下注射1次，治疗前半年根据初始剂量足量注射，半年后根据治疗情况延长时间间隔。

五、治疗结果、随访及转归

经过规范的抗哮喘治疗以及7次奥马珠单抗治疗后，患儿过敏性哮喘和腺样体肥大的相关症状均有明显好转，肺功能指标显著改善（ 表1 ），支气管舒张试验转为阴性，脉冲震荡检查未见异常。电子鼻咽喉气管镜检查提示腺样体组织未堵塞后鼻孔（ 图1B ）。值得注意的是，在停用奥马珠单抗治疗1年后患儿的腺样体未见明显增生。

                                            表1 患儿治疗期间肺功能及FeNO变化

                                                              注："-"表示无数据

讨论

胸闷变异性哮喘（CTVA）是一种不典型哮喘，起病隐匿，若对该疾病认识不足易导致漏诊或误诊，延误患儿的治疗。早在1973年Farr等报道了1例以胸闷为主要症状的间歇性喘息患者，其肺部体格检查、实验室检查以及肺功能等辅助检查均无异常，吸入支气管舒张剂后得以缓解。但相关研究并未开展和深入，直至2013年CTVA由我国沈华浩教授团队首次报道并命名。与成人相比，CTVA在儿童患者中的所占似乎比例更高。研究结果显示，在以胸闷为唯一或主要临床表现的495例成人患者中，最终诊断为CTVA的有111例（22.4%），而94例6~14岁仅有胸闷症状的儿童中确诊该疾病的人数高达58例（61.7%）。然而，我国仍有11.41%的呼吸专科医师和41.05%的基层医师无法完全掌握CTVA的诊断。目前儿童CTVA的诊断标准：以胸闷或同时伴有长叹气为唯一或主要症状，持续时间>4周；胸闷发作时肺部听诊无哮鸣音；胸部X线无器质性改变；同时具备可变气流受限客观检查中的任一项；抗哮喘治疗有效；排除心血管、消化及精神心理等因素引起的胸闷 。

CTVA的发病机制尚不明确，目前认为与典型哮喘有着相似的病理基础，主要包括气道炎症和气道高反应性（airway hyper responsiveness，AHR）。除此之外，气道平滑肌痉挛、过敏、神经源性疼痛、精神心理以及遗传等因素均有可能参与该疾病的发生。既往研究显示，CTVA的病理改变包括嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚、气道炎症、血管扩张和腺体增生等，患者FeNO水平显著升高 。也有不同研究提示，CTVA患者的外周血嗜酸性粒细胞、FeNO以及血清过敏原特异性IgE水平可能低于典型哮喘患者。本例患儿外周血嗜酸性粒细胞、过敏原检测和FeNO等指标未见明显升高，但肺功能检测提示阻塞性通气功能障碍和小气道功能障碍，支气管舒张试验阳性且抗哮喘治疗有效，因此根据患儿的临床表现和辅助检查结果在排除其他疾病后诊断为CTVA。

由于发病机制类似，CTVA的治疗原则与典型哮喘相同，包括抗炎治疗和缓解治疗。奥马珠单抗（Omalizumab）作为全球首个用于治疗过敏性哮喘的抗IgE靶向药物，能够有效降低血液中游离IgE水平，减少炎症细胞激活和炎症介质释放。有趣的是，近年来越来越多的临床研究开始探索奥马珠单抗治疗非过敏性哮喘的疗效性和安全性，但该药物对儿童CTVA的疗效仍知之甚少。目前仅检索到1篇将奥马珠单抗应用于CTVA的病例报告，该文报道了1例15岁女性CTVA伴过敏性鼻炎的患儿，在抗哮喘治疗基础上加用奥马珠单抗皮下注射，3个月后患儿病情得到明显改善 。本例患儿为11岁女性，CTVA诊断明确，经规范抗哮喘治疗后症状和肺功能改善不明显，同时合并AH和OSAHS，严重影响患儿的身心健康和生活质量，故加用奥马珠单抗治疗且治疗效果显著，提示奥马珠单抗可能作为CTVA治疗的新方法，为探索该疾病的诊治提供新视角。另外，上述2例患儿均为青春期儿童，提示有胸闷症状的青春期人群需要注意不典型哮喘尤其是CTVA的可能。

奥马珠单抗治疗过敏性疾病的作用机制为人熟知，但对非过敏性疾病的治疗机制仍不明确。多项临床研究表明，非过敏性哮喘患者应用奥马珠单抗治疗后可明显改善肺功能和哮喘相关评分，减少哮喘急性加重风险、急诊就诊率和住院率，还可降低糖皮质激素用量 ^{[ 6 , 7 ]}。其作用机制可能与下调游离IgE水平、影响气道重塑以及减轻机体过度的抗病毒反应等密切相关。首先，与过敏性哮喘的免疫发病机制类似，非过敏性哮喘气道黏膜也存在升高的Th2细胞因子、IgE及IgE受体。奥马珠单抗通过结合游离IgE，有效下调肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B淋巴细胞、浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）甚至是嗜酸性粒细胞表面的IgE受体，从而抑制IgE介导的免疫反应。其次，该单抗不仅能够降低IgE水平，还可改善因慢性炎症和复发性气道痉挛导致的气道重塑，表现为非过敏性哮喘患者肺功能的明显改善和哮喘急性加重次数明显减少。最后，奥马珠单抗可改善机体过度的抗病毒反应，以减少病毒感染诱发的哮喘急性加重。机体在病毒感染后，pDC可产生大量干扰素介导抗病毒作用，同时表达高亲和力IgE受体（FcεRI），奥马珠单抗通过减少pDC表面FcεRI的表达，减轻炎症反应，实现抗病毒免疫反应的调控 。

此外，腺样体肥大（AH）和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）也可同时见于CTVA患者。8.82%的CTVA患者会合并出现OSAHS，AH是引起儿童OSAHS的主要病因。AH是一种与腺样体增生肥大有关的阻塞性疾病，腺样体的体积在儿童期有逐渐增大的趋势，通常在6岁或7岁时达到最大，但此时的腺样体肥大一般不堵塞后鼻孔，增大的腺样体正常情况下会在青春期自然消退。腺样体病理性肥大可严重影响儿童的面部发育，形成典型的腺样体面容。而OSAHS引起的儿童睡眠不足可影响生长激素分泌，从而导致患儿身材瘦小，心肺功能异常等，长期不治疗可能导致儿童智力及生长发育障碍。目前，腺样体切除是儿童AH和OSAHS常见的治疗方式，但儿童正处于各器官、组织成长阶段，全身免疫系统尚未发育完善，切除腺样体可能会影响儿童的免疫功能。并且手术存在如麻醉并发症、术后呼吸衰竭、出血以及腭咽关闭不全等相关风险。术后亦有复发可能，据估计20%~30%的OSAHS患儿术后会再次出现症状，其中近50%的病例是由于腺扁桃体再生。因此，临床亟需一种新的治疗方法，不仅可以有效避免手术治疗的相关风险，还可降低疾病复发率，显著改善患儿生活质量和预后。

值得注意的是，本团队在2022年10月报道1例应用奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘合并AH的患儿，该患儿治疗前腺样体肥大Ⅳ级，经奥马珠单抗治疗后腺样体大小降至为Ⅰ级，即使在停药6.5个月后仍保持在Ⅰ级，显著改善患儿的临床症状和生活质量 。而本例以胸闷为主要症状的CTVA患儿应用奥马珠单抗治疗后同样取得了较好的疗效，提示该单抗对IgE升高不明显的非过敏性哮喘具有潜在的治疗作用。由于免疫失调和生理功能异常，AH患儿的腺样体组织中炎症介质和细胞因子的释放发生变化，包括C反应蛋白（CRP）、白介素-1（IL-1）、IL-10、γ干扰素（IFN-γ）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等水平升高。另有研究表明，大部分AH儿童血清和腺样体组织中的特异性IgE（sIgE）为阳性，且腺样体中sIgE的含量明显高于血清 。奥马珠单抗可能通过结合游离IgE，降低血清或腺样体组织中sIgE的水平，进而间接调控炎症介质的和细胞因子的产生，具体分子机制仍需更深入的研究进行阐明。

综上所述，对于以胸闷为唯一或主要症状的青春期儿童，在排除其他疾病后，应警惕CTVA的可能，及时明确诊断并予以相应治疗。CTVA可同时合并AH和（或）OSAHS，奥马珠单抗在本例患儿中展现出较好的治疗效果，提示该单抗可能成为CTVA、AH和OSAHS的潜在治疗药物，有望扩展其适应证。本例不仅为CTVA患儿的治疗提供新思路，也为AH和OSAHS患儿提供更个体化和更安全的治疗选择。

文献引用：莫佳丽，张慧珊，叶乐平，等.奥马珠单抗治疗儿童胸闷变异性哮喘合并腺样体肥大1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2024（2024-07-10）.

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