轻盈医学-CAR-T治疗不良反应管理

CAR-T治疗不良反应管理

指南

2025-03-10

作者：小琳

来源：轻盈医学

关键词：

CAR-T细胞治疗(自体嵌合抗原受体T细胞治疗，chimeric antigen receptor T cell immunotherapy)已成为难治复发血液肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)的重要治疗手段。CAR-T细胞治疗的不良反应包括细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、肿瘤释放综合征(TLS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)、出凝血障碍(CARAC)、免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)、B细胞缺乏和低免疫球蛋白血症、感染，以及发生率较低的二次肿瘤、过敏反应和CAR-T异常增殖等。为保障患者在CAR-T细胞治疗过程中的安全性，CAR-T细胞治疗相关不良反应管理尤为重要。本章节主要依据上市产品临床研究数据，并结合国内各大临床中心CAR-T治疗经验，参考ASTCT、ASCO、EBMT、EHA等指南进行撰写，旨在规范CAR-T治疗相关不良反应管理。

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)

CRS分级系统

【注释】

目前CRS分级系统较多，其中ASTCT分级系统应用最为广泛，本指南推荐使用该分级系统。CRS相关的器官毒性可根据CTCAE V.5.0进行分级，但不影响CRS分级。

*发热的定义为体温≥38℃,且不属于任何其他原因。CRS患者接受解热或使用托珠单抗或类固醇等抗细胞因子治疗，则后续CRS严重程度分级不再需要发热。tCRS分级由更严重的事件确定：非其他原因引起的低血压或缺氧。主低流量鼻导管吸氧：≤6L/min;高流量鼻导管吸氧：>6L/min。

CRS推荐处理方法

【注释】

托珠单抗单次治疗最大剂量为800mg,可重复给药。治疗后24小时CRS无改善甚至加重，应升级至下一级处置措施。托珠单抗和类固醇的早期干预不会影响B-ALL、B-NHL中CD19 CART细胞的扩增和疗效。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell associated neurocyanosis syndrome,ICANS）

ICANS分级系统

【注释】

ICANS分级由不属于任何其他原因的最严重事件确定。应考虑基线ICE水平在输注CAR-T之前评分。

*ICE评分为0分的患者如果清醒时有完全性失语归类为3级ICANS,但ICE评分为0分的患者如果无法唤醒，则被归类为4级ICANS。+没有其他原因(如没有使用镇静药物)。

与免疫效应细胞治疗相关的震颤和肌阵挛可根据CTCAE V.5.0进行分级，但它们没有影响评分。§颅内出血或脑梗死伴或不伴水肿不被认为是神经毒性特征，并被排除在ICANS分级之外。它可根据CTCAE V.5.0进行分级。

免疫效应细胞相关脑病(ICE)评分

·定向(4分):年，月，城市，医院

·命名(3分):3个物体(如时钟、笔、纽扣)

·遵循指令(1分):如伸出两个手指、闭眼和伸舌

·书写(1分):能够写标准语句(如“我们的国旗是五星红旗”)

·注意力(1分):从100每隔10个数倒数

【注释】

ICANS分级由最严重的事件决定，例如ICE评分为0分，患者能够唤醒但为完全性失语，ICANS分级为3级；ICE评分为0分，患者不能唤醒，ICANS分级为4级。

CANS推荐处理方法

【注释】

由于托珠单抗与IL-6受体结合后导致血清游离IL-6水平升高，进一步增加脑脊液中IL-6浓度，有可能加重神经毒性。在ICANS的处理过程中，糖皮质激素的使用较托珠单抗更重要。特殊群体毒性反应管理：

ALL：CRS和ICANS是管理重点。高肿瘤负荷免疫毒性更强，处理需更积极。ALL高肿瘤负荷(骨髓原始细胞≥40%)的患者，若高温持续不退，可直接使用托珠单抗治疗；低肿瘤负荷患者按标准疗法。

NHL：MDT全流程管理、局部CRS、各环节CRS ICANS风险识别和干预参考《CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理专家共识》。

MM：与靶点相关独特的不同迟发性神经毒性。迟发性神经毒性包括颅神经麻痹(最常见的为第7颅神经麻痹)、神经病变和帕金森样综合征。迟发性神经毒性背后的机制尚不清楚，但中枢神经系统中低水平的BCMA表达和介导靶向脱靶效应的CAR-T细胞的迁移可能起作用。在GPRC5D CAR-T细胞产品MCARH109和CC-95266的I期研究中，小脑神经毒性(如头晕和共济失调)的发生率分别为12%(n=2)和13%(n=9),潜在机制为小脑中GPRC5D的表达。

免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征

(immune effector cell-associated hemophagocyticlymphohistiocytosis-like syndrome,IEC-HS)

定义：

一种独立于CRS和ICANS的病理和生化过度炎症反应综合征，具有以下特点：

(1)表现为巨噬细胞活化(MAS)/噬血细胞淋巴组织细胞增生(HLH)的特征；

(2)归因于免疫效应细胞治疗；

(3)加重或新发的血细胞减少症、高铁蛋白血症、伴有低纤维蛋白原血症的凝血异常和/或转氨酶异常。除此之外，IEC-HS通常被认为是CRS处理过程后的延迟表现。

IEC-HS定义为基于免疫效应细胞治疗后出现的病理和生化高炎症状态的综合征，具体为巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。IEC-HS的发生独立于CRS和ICANS,伴随血细胞减少、高铁蛋白血症、凝血功能障碍伴低纤维蛋白原血症、转氨酶升高等的新发或加重。除此之外，IEC-HS通常被认为是CRS处理过程后的延迟表现。

IEC-HS诊断标准

【注释】

ULN:正常值上限；LLN:正常值下限。

*仅在不能归因于其他病因(包括CRS、感染和/或疾病进展)的情况下做出诊断。+指同时出现的症状群(如所有症状都在72小时内出现)。

虽然大多数IEC-HS病例都有CRS,但并不绝对，新的经验将有助阐明IEC-HS的发生机制。§符合CTCAE V5.0中的3级转氨酶升高。#参考HLH-2004。

&通常指血象至少一系出现4级血细胞减少(血小板，中性粒细胞、血红蛋白)。※与CRS初发或复发鉴别。

IEC-HS分级系统

【注释】

由于缺乏前瞻性研究和IEC-HS治疗方法的数据，因此治疗建议来自于专家意见、CRS/IEC-HS队列的证据和/或先前对pHLH和sHLH的治疗分析。目前对于三线及后续治疗方案的选择较多，建议根据患者的具体情况采用相应的治疗方法。

IEC-HS的支持性治疗

CAR-T相关出凝血性疾病(CARAC)

CRS会引起患者出凝血功能障碍。处理原则为早期识别、准确评估、去除诱因、依据CRS分级进行分层干预。CARAC推荐处理方法如下表：

免疫效应细胞相关血液毒性(immune effector cell associatedhemato toxicity,ICAHT)

部分患者会发生血细胞三系下降，持续半年甚至更久。应密切关注血细胞下降期间感染风险的增加，必要时给予造血刺激因子，输注血液制品如浓缩红细胞和血小板。

ICAHT分级

【注释】

测量≥2个时间点，或非一过性中性粒细胞减少症。

【注释】

低危0~1分，高危≥2分，根据清淋前(-5天，宽限期3天)结果评估血液毒性及感染发生率，高危患者血液毒性及感染发生率明显增加。

ICAHT短期管理的推荐处理方法

【注释】

感染高危风险定义：既往造血干细胞移植史、基线血细胞减少症、高肿瘤负荷、存在骨髓浸润、发生≥3级CRS或ICANS、长期使用糖皮质激素、CAR-HEMATOTOX评分为高危。

B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症

B细胞发育不全被定义为一种由B细胞耗竭或缺失引起的疾病。CAR-T诱导的B细胞发育不全的机制为靶向CD19的CAR-T的细胞疗法靶外肿瘤效应(on-target off-tumor effect),可降低B细胞计数和丙种免疫球蛋白的水平。研究显示，CAR-T回输后不同时间段均可能发生低丙种球蛋白血症，90天后发生率约67%,少数患者甚至持续数年。临床主要表现为频繁的感染。

(1) B细胞绝对值计算方法：B细胞绝对值=白细胞总数×淋巴细胞%×(CD19*或CD20+)%

定义/范围：B细胞绝对值<61个细胞/ml;IgG≤400mg/dl。

(2)处理策略：静脉滴注人免疫球蛋白(5g×3天，静脉滴注)替代治疗。

(3)输注频次：

CAR-T回输后1次/月，直至B细胞恢复至正常范围或CAR-T输注满6个月；高危人群持续1次/月，直至高危因素解除并且球蛋白水平恢复正常。

针对IgG≤400mg/dl伴严重感染、持续感染或反复感染的高危人群，注意定期监测血清IgG、

IgM、IgA及外周血中CD19+或CD20+B细胞数等。

【注释】

淡*真菌感染高危(存在以下两点及两点以上):①输注前中性粒细胞绝对值≤0.5×109/L。②CAR-T剂量>2×10'/kg。

感染

CAR-T细胞治疗后各种类型感染发生率约为55%,其中≥3级的严重感染约为33%,大部分感染发生在接受CAR-T细胞治疗后1~2年内，其中CAR-T细胞治疗后1个月内感染发生率可高达40%。CAR-T治疗后因感染部位不同，可出现发热、咳嗽、咳痰、低血压等非特异性症状，严重时可导致血压下降、缺氧等系统性症状。感染风险增加与以下因素有关：既往治疗的次数、近100天内的感染、糖皮质激素或托珠单抗的使用、发热性中性粒细胞减少、靶向CD22的CAR-T细胞疗法、低丙种球蛋白血症，早期严重感染的其他潜在危险因素包括ICANS、托珠单抗和皮质类固醇使用。

治疗前感染筛查

感染预防

感染发生高峰时期一般为CAR-T细胞输注8周内，随时间延长而下降，可持续至治疗后1~2年。CRS反应期合并感染的死亡率高，因此，感染防控是CAR-T细胞治疗的重中之重。

【注释】

*CMV、EBV监测：CMV、EBV血清学IgG+,IgM-患者，治疗期间应每1~3个月进行病毒PCR监测。慢性HCV感染患者应与肝病专家共同管理，制定合理的管理流程。

近期接受异基因造血干细胞移植、类固醇/托珠单抗治疗。

本国内仅在13~17岁年龄组证实了泊沙康唑口服混悬液及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性，尚未确认泊沙康唑在13岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

感染诊断

【注释】

*血培养：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC,一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3天进行1次重复培养。

感染治疗原则

治疗期间特殊状态下感染管理建议：

(1)CRS与感染鉴别：

参考《CAR-T细胞治疗NHL不良作用临床管理路径指导原则》。

两者临床表现有相似之处，但目前尚无特异性的标志物将两者明确区分开来；且CRS合并感染的情况时有发生，因此，对两者的发生发展的预判及干预时机把握至关重要。

CRS分级与感染程度在细胞因子水平上并未显示出明显的差异。当CRS合并严重感染时，可能会出现IL-6水平的二次升高，并期望通过IL-8、IL-1β、IFN-y三种细胞因子建立预测模型，来提高CRS与感染鉴别的特异性，但目前仍缺乏足够的临床数据。若两者无法明确鉴别，以预防性抗感染联合CRS分级治疗为指导原则。

(2)特殊感染监测：包括结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等；注意病史询问，特别是在常规抗感染药物治疗无效时，需考虑此类特殊病原菌感染可能。

(3)确诊新型冠状病毒感染患者：

一般应推迟CAR-T细胞治疗，具体可参考《NCCN癌症相关感染指南》;若由于肿瘤无法控制迫切需要进行治疗，则应根据临床医生的判断施行治疗。

疫苗接种

应具体评估患者潜在的风险和收益做出选择，一般不建议接种减毒活疫苗。新冠病毒疫苗接种按照《成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识(2023年版)》指导。优先选择灭活疫苗，亦可考虑使用重组亚单位疫苗。一般禁止使用减毒活病毒载体疫苗。根据疾病状态和造血及免疫功能恢复情况，于CAR-T细胞输注3~6个月后接种新冠疫苗。CAR-T细胞治疗前接种过疫苗的患者，CAR-T细胞治疗6个月后需适时重新接种疫苗。