CAR-T细胞疗法在复发难治恶性血液肿瘤治疗领域取得突破性进展，治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)靶点的CAR-T细胞在国内外先后已有4款产品上市，同时，针对多发性骨髓瘤细胞其他靶点的CAR-T治疗临床研究也陆续开展(如抗GPRC5D CAR-T、抗FCRL5 CAR-T),预计国内还将有新的CAR-T细胞产品上市。鉴于CAR-T细胞治疗MM的迅速发展,规范化管理的临床应用非常必要。本指南主要适用于已上市的BCMA CAR-T细胞产品，对于正处于临床研究阶段的CAR-T细胞治疗，建议参考相应的临床研究手册。

适应症

Ⅰ级推荐：适用于既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）（1A类） 

【注释】

①该适应证是基于中国国家药监局(NMPA)批准的两款在国内上市的抗BCMA CAR-T产品(伊基奥仑赛注射液、泽沃基奥仑赛注射液)的适用范围；

②国内近期也完成了一系列CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验，入组人群参见相应文献。

治疗前评估

【注释】

治疗前评估需要注意：

①治疗适应证为复发/难治性多发性骨髓瘤。

②早期开展的几项CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的大样本量临床研究结果显示，BCMA表达<50%与BCMA表达>50%的患者客观反应率相似，一方面显示BCMA CAR-T的疗效与骨髓瘤细胞上BCMA表达率不完全相关(虽然更低的表达率是否影响疗效需要进一步证实，但是阴性表达肯定会影响疗效),另外，也可能与流式细胞术、免疫组化检测BCMA的灵敏度相关，因此对于BCMA表达率暂不做界定。

③NGS检测MRD的项目，由临床医生决定是否检测，不纳入指南推荐范围。

④本指南建议ECOG≥3分，但ECOG评分不是CAR-T治疗的绝对禁忌，尤其对于无更好治疗选择的患者，临床医生可权衡患者获益及患者意愿决定是否接受治疗。

⑤肾功能异常的患者可接受CAR-T细胞治疗，本指南建议，当肌酐清除率<30ml/min时需要谨慎；CAR-T细胞治疗中，心功能不良事件发生率约26%,本指南建议LVEF>40%,但是对于合并心肌淀粉样变性的患者可能表现为射血分数保留型心功能不全，即使LVEF正常，治疗中也需要更多关注。

⑥临床试验显示,抗GPRC5D CAR-T可作为抗BCMA CAR-T治疗后复发或进展的挽救治疗手段之一，有条件的单位可作为备选靶点检测，不做强行要求。

桥接治疗

在多发性骨髓瘤患者，CAR-T制备期间需要桥接治疗的患者，具体方案由临床医师根据具体情况决定。

淋巴细胞清除化疗

• 淋巴细胞清除化疗前检查

  
  

  

【注释】

血游离BCMA浓度检测由临床医师根据具体需要决定是否进行，不纳入指南推荐范畴。

• 淋巴细胞清除预处理方案及相关预防方案

       本指南推荐采用氟达拉滨联合环磷酰胺预处理方案，ICANS、细菌及病毒感染的预防参见“1靶向CD19 CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤”。

细胞回输

• 回输前患者状态确认

  

【注释】

临床试验应根据爬坡试验确定剂量。

• 细胞回输

       预处理化疗结束后1~2d输注CAR-T细胞，最长不宜超过7d,因各种原因导致无法按时输注的患者建议择期再次预处理。商品化CAR-T细胞输注的剂量依据各产品建议输注量，输注CAR-T细胞前不建议常规使用糖皮质激素预防过敏反应。

回输后监测

【注释】

       骨髓细胞学和活检样本的BCMA表达检测以及血游离BCMA浓度检测可由临床医师根据具体需要决定是否进行，对于伴有心肌淀粉样变性的患者，需密切关注液体出入量、心肌电生理、BNP的变化(必要时监测心肌酶谱)。 

疗效评估

【注释】

       本指南建议，CAR-T细胞治疗后疗效评估采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准。鉴于CAR-T治疗MM时，大部分对治疗有效的患者1个月内获得骨髓MRD转阴(流式细胞术),但免疫固定电泳转阴或轻链比例正常需要更长的时间，部分患者甚至在数月内才能达到最佳疗效。推荐CAR-T细胞输注后第14、28天及后续每月进行疗效评估，直至达到最佳疗效。伴髓外病变者，建议在CAR-T治疗1个月后评估髓外病变，MRI、CT或X线片均可作为评估手段，3个月后可考虑PET/CT评估"。

不良反应处理

• 细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)

       多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗后可发生系统性和局部CRS,系统性CRS的发生率与急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤相似，但3~5级CRS)发生率相对低；局部CRS与淋巴瘤患者局部CRS相似。糖皮质激素、托珠单抗(或司妥昔单抗)是主要控制药物，对于一线干预后12h内持续发热、终末器官毒性等无改善者，需警惕并发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)的可能。极个别患者可能并发反复的迟发性CRS、甚至伴有巨噬细胞活化综合征。具体参见“4 CAR-T治疗不良反应管理”。

• ICANS

       MM患者CAR-T细胞治疗后神经毒性的发生率为10%~42%,其中3级及以上的发生率为1%~3%。

       神经毒性表现多样，除评估意识、语言、书写外，脑电图检查、眼底检查评估视乳头水肿、脑部影像学检查、腰椎穿刺术测定颅内压等根据需要及时评估。国内的报道ICANS的发生率低于国外，具体原因仍不清楚。轻度ICANS患者的临床表现不典型且较轻微，临床中需密切观察和及时进行客观测评。具体参见“4 CAR-T治疗不良反应管理”。

• 低免疫球蛋白血症
  

       低免疫球蛋白血症是MM患者CAR-T细胞治疗后常见的并发症之一，接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后几乎所有治疗有效的患者发生低免疫球蛋白血症，从而会导致感染的发生率增加。具体参见“4 CAR-T治疗不良反应管理”。

• 感染

       BCMA CAR-T治疗和预处理方案的使用，可导致血细胞减少和低免疫球蛋白血症，从而并发多种感染。感染部位包括呼吸道感染、胃肠道感染及泌尿系感染等。现有的CAR-T细胞治疗MM的临床试验数据显示：各种类型感染发生率约为42%,其中≥3级的严重感染约为14%。骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗感染主要发生在2个月内，以2周之内最为集中，大部分为细菌感染。同时要注意排查有无病毒[巨细胞病毒(CMV)]、真菌(含卡氏肺孢子虫/耶氏肺孢子菌，PCP)、结核等少见感染。感染防控是CAR-T细胞治疗的重中之重，应该按照相关指南给予抗感染治疗。具体参见“4 CAR-T治疗不良反应管理”。

长期随访

       主要包括：原发病持续缓解情况、远期毒副反应以及感染的防治。本指南建议的随访安排为，CAR-T细胞治疗后14天和28天，半年内每月评估1次，6~12个月每2个月评估1次；第二年每3个月进行一次全面评估，第三年(及以后),每6个月或根据临床情况进行全面评估。评估的指标主要包括多发性骨髓瘤疗效的评价指标和CAR-T细胞治疗后毒副反应的检测指标。

【注释】

①维持治疗：维持治疗可能延长CAR-T治疗患者的PFS和OS,但是到目前为止，无证据级别较高的临床数据报道维持的方案、时间等，仅有个案报道免疫调节剂可能有效，但需要临床研究进一步确认。

②复发患者的管理：目前，抗BCMA CAR-T细胞治疗后复发的挽救性治疗选择缺乏证据级别较高的临床数据，治疗可参照国内外最新指南或专家共识，包括临床试验[新药或CAR-T(如GPRC5DCAR-T)]、既往敏感的药物和未使用的新药或新的联合治疗方案。另外，经CAR-T治疗后既往无效的药物可能再次敏感。一项回顾性研究显示，非BCMA靶点的双特异性抗体及CAR-T治疗具有更高的治疗反应。

中国临床肿瘤学会(CSCO)CAR-T细胞治疗恶性血液病指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.—北京：人民卫生出版社，2024.4,ISBN 978-7-117-36160-6