复发/难治急性B淋巴细胞白血病在成人通过标准化疗仅有18%~45%患者能达到完全缓解，同时也是导致儿童死亡的最常见恶性肿瘤之一。而这一部分患者通过CAR-T细胞治疗，完全缓解率可以达到90%左右。正是因为CAR-T细胞治疗的高缓解率，已有2款CD19 CAR-T细胞产品通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病。我国首款用于治疗成人复发/难治急性B淋巴细胞白血病的CD19 CAR-T细胞产品(纳基奥仑赛)于2023年11月7日获得国家药品监督管理局批准上市，同时目前还有多项相关临床研究正在进行中，并已取得显著疗效。

适应证

治疗前评估

【注释】

治疗前评估主要分为以下几类。

(1)疾病累及部位，如是否有CNS侵犯，是否有其他髓外病变。

(2)体能状态的评估及重要脏器功能(包括有无活动性感染)评估。

(3)CAR-T靶点确认：流式检测靶抗原有利于帮助预测CAR-T的疗效。

(4)CAR-T回输前基线炎症因子水平。 

治疗

【注释】

在急性淋巴细胞白血病中，CD19 CAR-T产品，纳基奥仑赛，推荐剂量为0.5×10⁸CAR-T活细

胞，剂量范围是0.25×10⁸~0.5×10⁸CAR-T活细胞(±20%,即0.2×10⁸~0.6×10⁸CAR-T活细胞)。国外上市的两款产品剂量分别如下：tisagenlecleucel,患者体重≤50kg时，输注(0.2~5.0)×10°/kgCAR-T细胞，体重>50kg时，输注(0.1~2.5)×108CAR-T细胞；brexucabtagene autoleucel,输注1×10/kg CAR-T细胞。

对于各项CAR-T细胞临床研究，具体剂量根据由具体临床研究方案决定。

预防用药在CAR-T产品回输当天开始服用。

慢性乙肝感染者以及HBsAg阴性/HBcAb阳性康复者，应口服核苷类似物预防，首选强效且低耐药的恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯(TDF)或富马酸丙酚替诺福韦。

治疗后监测

【注释】

(1)CAR-T不良反应常见症状、体征。

(2)回输后需要监测炎症因子情况，以判断CRS的严重程度。

(3)CAR-T动力学评估有利于判断疗效及CAR-T在体内存续情况。

治疗相关不良反应

具体参考“不良反应管理”部分。但需要特别强调的是重度CRS(≥3级)在B-ALL中发生率较NHL中高，对于中枢神经系统受累的患者需要高度重视ICANS的发生，注意给予癫痫预防(左乙拉西坦),且需警惕CRS合并巨噬细胞活化综合征/噬血细胞综合征，如出现CAR-T相关HLH/MAS,可考虑采用0.5~1g/d甲泼尼龙冲击治疗的方法处理。

需要注意的其他问题

(1)单采：单采过程中处理的全血容量需根据单采供者的绝对淋巴细胞计数(ALC)进行判断及调整。如果ALC≥0.5×10⁹L,处理的目标全血量为7~12L;如果ALC<0.5×10⁹/L,处理的目标全血量为12L。单个核细胞(MNC)为CAR-T生产的关键物料，其质量对生产过程及产品质量具有关键性的影响，要求采集的细胞数至少1×10⁹MNC。

(2)单采后的桥接治疗：B-ALL为高侵袭性疾病，有可能出现疾病快速进展，对于部分疾病进展迅速的B-ALL患者，需要在单采后回输前进行桥接治疗，旨在降低疾病负荷并降低CAR-T免疫毒性。若CAR-T制备周期内，临床医师判断患者处于稳定的低肿瘤负荷情况下可不进行桥接治疗。桥接方案应在评估患者对既往治疗反应、总体肿瘤负荷和肿瘤累及部位等后进行决策，应以不良反应最小化为原则，如MP(6-巯基嘌呤+泼尼松)方案。桥接化疗方案应充分考虑CAR-T输注时间，保障后续CAR-T回输，一般建议：CAR-T输注前4周内不使用聚乙二醇门冬酰胺酶；CAR-T输注前1周内不使用蒽环类、长春碱类、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、门冬酰胺酶等；CAR-T输注前3天内不使用糖皮质激素、羟基脲、酪氨酸激酶抑制剂。其他药物洗脱期建议，如CAR-T输注前1周内不使用放疗(肺部放疗需间隔2周，CNS部位放疗需间隔8周);CAR-T输注前1周内不使用鞘内化疗。

(3)严重感染：根据美国FDA已获批brexucabtagene autoleucel及tisagenlecleucel产品使用统计和中国获批的纳基奥仑赛临床试验数据发现，1/4~1/2患者会合并3级或3级以上感染；需积极关注感染相关症状和体征，寻找病源学证据，根据粒细胞缺乏症伴发热指南推荐使用广谱抗感染药物(I级推荐)。

(4)低球蛋白血症：治疗急性淋巴细胞白血病的CAR-T靶点会累及正常B淋巴细胞，导致B淋巴细胞缺陷，从而导致低球蛋白血症的产生，为了提高体液免疫，降低感染风险，可予以丙种球蛋白替代治疗(每月两次，按400~500mg/kg输注丙种球蛋白)(I级推荐)。丙种球蛋白输注指征为：血IgG水平低于500mg/dl,且患者反复出现感染。

(5)长时间血细胞减少：超过1/3患者回输后30天仍存在不同程度的血细胞减少，可予以刺激因子及输血支持治疗(I级推荐)。不建议使用GM-CSF,可以使用G-CSF。

(6)病毒的再激活：包括HBV、HCV、HIV,需积极预防(I级推荐)。

(7)需谨慎使用CAR-T细胞治疗的情况：自身免疫性疾病需要长期服用免疫抑制剂；异基因造血干细胞移植后100天以内，合并移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD),需服用免疫抑制剂控制(I级推荐)。

(8)CNS受累的情况：brexucabtagene autoleucel及tisagenlecleucel产品说明书中明确指出不适用于CNS累及的情况，纳基奥仑赛临床试验中也排除了活动期CNS白血病的患者并在《纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则(2023年版)》的临床使用推荐中排除有严重CNS疾病者，但已有临床研究提示CAR-T细胞能够通过血脑屏障，并在CNS累及患者中观察到一定疗效，因此，在临床实践中需高度警惕是否有中枢浸润且根据患者个体情况，进行谨慎评估CAR-T细胞治疗是否获益。对于CNS-2级(脑脊液白细胞计数<5个/μl,可见原始淋巴细胞)以下的患者，如临床医师考虑患者可通过CAR-T细胞治疗获益，可行CAR-T细胞治疗(Ⅲ级推荐),同时需要高度重视ICANS的发生并做好预防。

(9)复发后管理：参加临床试验。

中国临床肿瘤学会(CSCO)CAR-T细胞治疗恶性血液病指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.—北京：人民卫生出版社，2024.4,ISBN 978-7-117-36160-6