靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中已经获得批准用于临床实践。本部分阐述CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应证、治疗前评估、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、细胞回输、回输后监测、不良反应处理和长期随访，用于指导已经上市的CAR-T细胞产品的临床应用。

适应症

• Ⅰ级推荐

经过二线及以上治疗的成人大B细胞淋巴瘤(1A类)

对标准一线治疗原发耐药或治疗后12个月内复发的LBCL(1A类) 

• Ⅱ级推荐

经过二线及以上治疗的1~3a级滤泡性淋巴瘤(2A类) 

• Ⅲ级推荐

经过二线及以上治疗 (包括BTK抑制剂)的套细胞淋巴瘤(2A类)

治疗前评估

治疗前评估需要注意：

①符合治疗适应证，为复发难治LBCL或FL。早期研究发现CD19阴性表达患者接受CAR-T治疗后可获得CR,推测可能与免疫组化检测CD19的准确率相关，也有研究认为CD19 CAR-T可以通过非抗原依赖的方式介导肿瘤细胞杀伤。

②特殊人群的风险评估：中枢神经系统受累患者应充分评估CAR-T细胞治疗的潜在神经毒性增加的风险。胃肠道受累患者应进行胃肠内镜检查，充分评估治疗后出血穿孔风险。慢性乙型肝炎患者以及HBsAg阴性/HBcAb阳性的既往感染者需要充分评估HBV再活动的风险。

外周血单个核细胞采集

       外周血单个核细胞采集前使用的淋巴细胞毒性药物应该有一定洗脱期，包括苯达莫司汀、氟达拉滨、克拉屈滨和来那度胺等。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)诱导干细胞动员，而白细胞分离产品中的干细胞在进行基因改造的过程中存在恶性转化的风险，因此在白细胞分离之前应停用G-CSF。糖皮质激素会导致血液循环中的淋巴细胞数量减少，单采成分血前应避免全身应用治疗剂量的激素，需洗脱3~7天。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂可能增强CAR-T细胞功能，所以BTK抑制剂可以使用至细胞分离前。

       淋巴细胞采集前需要排除活动性感染，并关注外周血淋巴细胞数量，通常建议单采前淋巴细胞绝对计数(ALC)≥0.1×10°/L。在ALC>0.5×109/L的个体中，成功生产CAR-T药品的可能性更高。

桥接治疗

       桥接治疗的目的是防止疾病快速进展，降低肿瘤负荷，缓解肿瘤相关症状，保证患者能顺利接受淋巴细胞清除化疗以及细胞回输。桥接治疗的指征包括：细胞制备时间长，肿瘤侵袭程度高，肿瘤负荷高，肿瘤部位特殊，压迫重要脏器，PET/CT SUVmax高等。桥接治疗方案选择原则：根据患者对既往治疗的反应，可以选择既往有效的药物，也可以选择新的未曾使用过可能有效的药物；桥接治疗方案不宜过强，否则不良反应可能会影响后续清淋化疗及细胞回输；桥接治疗必须与淋巴细胞清除化疗有一定时间间隔，避免毒性叠加。

淋巴细胞清除化疗

• 淋巴细胞清除化疗前检查

       在淋巴细胞清除化疗前须全面评估患者状态，确认患者能够耐受淋巴细胞清除化疗，并且化疗前必须排除或控制活动性感染。

       如果淋巴细胞清除化疗和CAR-T细胞输注间隔超过3周，同时白细胞计数>1.0×10°/L,可以考虑在CAR-T细胞输注前再次进行淋巴细胞清除化疗。

• 淋巴细胞清除化疗方案

Ⅰ级推荐：

氟达拉滨25-30mg/(m²·d),dl~3

环磷酰胺250-500mg/(m²·d),dl~3（1A类）

 Ⅱ级推荐：

苯达莫司汀79-90mg/(m²·d),dl~2

        淋巴细胞清除化疗方案具体剂量可以参考相应产品说明书。对于高龄，肌酐清除率小于<30ml/min,体能状态差或有较多合并症的患者，可以考虑酌情调整淋巴细胞清除化疗方案及剂量。

细胞回输

• 回输前患者状态确认

        CAR-T细胞回输前需要再次综合评估患者临床状态，有无活动性感染以及器官功能异常等。活动性感染和需要升压药治疗的低血压是CAR-T细胞回输的禁忌证，需要延迟CAR-T细胞回输直到感染或低血压被完全治疗或控制。

• 细胞回输

       粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)会刺激巨噬细胞从而加重CAR-T细胞相关不良反应，回输期间以及回输后禁止使用GM-CSFs。

       预防用药在CAR-T产品回输当天开始。

       慢性乙型肝炎患者以及HBsAg阴性/HBcAb阳性的既往感染者，应口服核苷类似物预防，首选强效且低耐药的恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯(TDF)或富马酸丙酚替诺福韦。

回输后不良反应检测及疗效评价

        建议从患者回输CAR-T细胞开始给予持续心电监护，回输后每日至少2次测量生命体征，出现体征变化时增加监测次数。细胞回输后两周内发生严重反应的可能性大，建议患者细胞回输后住院观察2周，每周至少监测2次细胞扩增及细胞因子水平。

       出院后至细胞回输后28天内，应该居住在接受治疗医院附近，并有家属全程陪护。陪护家属应接受过CAR-T细胞相关不良反应培训，以及时发现问题，随时来医院就诊。细胞输注后8周内禁止驾驶机动车或从事高危险性工作。

       细胞回输后1个月进行第一次疗效评价，后续每间隔2~3个月进行疗效评价。

长期随访

       主要评估原发病持续缓解情况和CAR-T细胞治疗的远期毒副反应。

       随访内容：

①病史；

②体格检查；

③实验室检查：血常规、生化全项、凝血功能、铁蛋白、C反应蛋白、免疫球蛋白、细胞因子、淋巴细胞亚群、外周血CAR-T细胞扩增(若连续2次扩增为0,可不再重复检测；疾病进展可酌情加测);

④影像学检查：PET/CT或颈胸腹盆CT。

       随访频率：CAR-T细胞回输后1个月进行首次随访；此后的2年内每3个月进行随访，第3~5年每6个月进行随访，5年后每1年进行随访。

中国临床肿瘤学会(CSCO)CAR-T细胞治疗恶性血液病指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.—北京：人民卫生出版社，2024.4,ISBN 978-7-117-36160-6