非小细胞肺癌（NSCLC）的异质性使其成为精准医学的重要领域。近年来，随着基因检测技术的进步，ALK、ROS1、BRAF、RET、MET等罕见靶点的发现及其靶向治疗药物的获批，显著改善了患者的生存预后。这些靶点虽在NSCLC中发生率较低（通常<5%），但针对其变异的个体化治疗已成为晚期肺癌治疗的关键策略。《原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南（2024版）》系统阐述上述罕见靶点的分子特征、检测方法及临床治疗推荐，结合最新研究证据与指南共识，为临床实践提供参考。  

一、ALK  

1. 基因特征与检测  

   ALK是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其融合基因通过激活下游信号通路驱动肿瘤进展。ALK融合在NSCLC中的发生率约3%-7%，中国肺腺癌人群为5.1%。推荐检测方法包括：  

   • FISH：金标准，但费用高、判读复杂；  

   • IHC（ALK Ventana D5F3）：快速经济，但需结合其他方法验证；  

   • NGS：灵敏度高，可同时检测多基因变异，推荐为一线检测手段。  

2. 治疗推荐

   • 一线治疗：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等1类推荐，中位无进展生存期（PFS）达10.9-34.8个月；  

   • 后线治疗：耐药后优先选择阿来替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼，洛拉替尼对脑转移患者疗效显著；  

   • 辅助治疗：IB-ⅢA期术后患者使用阿来替尼可延长无病生存期（DFS）至88.7%。  

二、ROS1  

1. 基因特征与检测  

   ROS1融合通过激活MAPK通路促进肿瘤增殖，发生率约1%-3.4%。检测方法以FISH和NGS为主，IHC仅用于初筛。  

2. 治疗推荐

   • 一线治疗：克唑替尼、恩曲替尼等，ORR达67%-79%，中位PFS 16.8-19.2个月；  

   • 后线治疗：耐药后推荐化疗或入组临床试验，瑞普替尼对脑转移患者ORR达89%。  

三、BRAF V600突变  

1. 基因特征与检测  

   BRAF V600突变通过激活MAPK通路驱动肿瘤，发生率1.5%-5.5%。推荐NGS或Sanger测序，IHC仅限V600E初筛。  

2. 治疗推荐  

   • 一线治疗：达拉非尼联合曲美替尼（ORR 64%），5年生存率22%；  

   • 后线治疗：Encorafenib联合Binimetinib显示ORR 75%，但尚未在国内获批。  

四、RET融合  

1. 基因特征与检测  

   RET融合通过激活RAS/RAF通路促进肿瘤进展，发生率1%-2%。推荐NGS或FISH检测。  

2. 治疗推荐  

   • 一线治疗：塞普替尼（ORR 85%）、普拉替尼（ORR 79%）；  

   • 后线治疗：卡博替尼或化疗，免疫治疗疗效有限。  

五、MET

1. 基因特征与检测  

   MET变异包括14外显子跳跃突变（发生率3%-4%）、扩增（1%-5%）及蛋白过表达（30.4%-37%）。推荐NGS（首选）或FISH检测扩增，IHC用于过表达初筛。  

2. 治疗推荐

   • 一线治疗：赛沃替尼（ORR 62.1%）、谷美替尼（ORR 66.7%）；  

   • 后线治疗：特泊替尼（ORR 51.4%）、卡马替尼（ORR 41%）。  

罕见靶点诊疗的进步体现了NSCLC“同病异治”的精准医学理念。未来需进一步优化检测流程（如液体活检应用）、探索耐药机制及联合治疗策略，以惠及更多患者。临床实践中应结合基因检测结果、药物可及性及患者个体情况制定方案。

文章来源：

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会,国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会.原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南（2024版）[J].中国肿瘤临床与康复.2024,31(5):265-295.