高危多发性骨髓瘤（High-Risk Multiple Myeloma, HRMM）因基因组复杂性、治疗反应差及早期复发风险高，始终是血液肿瘤领域的重大挑战。传统治疗模式下，HRMM患者的5年生存率显著低于标危患者，亟需突破性诊疗策略。随着对肿瘤克隆异质性认知的深化及免疫疗法的革新，《高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》系统整合全球前沿证据与中国临床实践，首次提出“多药联合、MRD导向、动态调整”的治疗理念，为HRMM的精准干预指明方向。

初治HRMM的治疗原则

       由于缺乏HRMM的针对性临床试验，并且不同临床试验中HRMM的定义存在差别，因此HRMM标准治疗尚未确定。专家委员会认为，HRMM的总体治疗策略包括：

①接受不同作用机制的药物联合治疗；

②HRMM治疗的目标是根除所有肿瘤克隆，尽可能获得并维持骨髓内外MRD阴性；

③HRMM应该采取根据疗效调整的治疗策略；

④HRMM目前治疗效果尚不满意，鼓励探索试验性疗法。

适合移植的初治HRMM的治疗

1. 移植前的诱导治疗：诱导治疗对于HRMM的价值不仅仅在于降低肿瘤负荷，同时应该考虑其获得MRD阴性的潜力。蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案已经成为MM一线治疗方案。目前常用诱导治疗方案为RVd(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)方案。研究证明HRMM接受RVd方案诱导桥接auto-HSCT,缓解深度及长期预后获益均不及预期。HRMM相较于标危患者较难获得MRD阴性，有必要采用新药改良方案加深患者缓解深度，改善HRMM患者预后。FORTE研究提示，具有1个HRCAs的患者接受KRd(卡非佐米+来那度胺+地塞米松)方案序贯auto-HSCT治疗的MRD阴性率及PFS与标危患者差异无统计学意义。另一方面，荟萃分析显示在早线治疗中加入CD38单克隆抗体作为骨架治疗的一部分，可实现HRCAs患者的临床获益。对于UHRMM患者可以考虑更强的治疗方案，包括Dara-VRdC方案(OPTIMUM/MUKnine研究)和Dara+KTD-PACE方案(TT7研究)。

2.auto-HSCT:作为MM整体治疗的一部分，auto-HSCT有助于加深治疗深度并获得MRD阴性。串联移植(Tandem transplantation)是指在第1次auto-HSCT后的3~6个月内进行计划中的第2次auto-HSCT。HRMM可能从串联移植中获益(EMNO2研究和STaMIN研究)。建议HRMM患者在第1次动员后尽量采集满足2次auto-HSCT所需的造血干细胞数量，第1次移植后无论获得何种疗效均建议在半年内进行串联移植。2次移植采用的预处理方案通常为大剂量美法仑。

3.巩固治疗：如患者未进行串联移植，可采用原诱导方案继续巩固治疗2~4个疗程。

4. 维持治疗：对于HRMM患者，应考虑加入蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗联合的两药或三药维持治疗。建议持续维持治疗直到疾病进展或不耐受。

5.allo-HSCT:allo-HSCT长期疗效仍有待商榷，鉴于不一致的临床研究结果、尚不明确的移植物抗骨髓瘤免疫作用及MM治疗出现更多新的选择(单抗、双特异性抗体和CAR-T细胞治疗等),应仅在临床试验的背景下，在特定的高危患者中选择进行allo-HSCT。

专家共识：

①诱导治疗：HRMM移植前诱导治疗方案推荐使用CD38单克隆抗体联合蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为基础的方案，推荐方案包括：Dara+KRd(达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松)方案；Isa+KRd(艾沙妥昔单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松)方案；Dara+VRd(达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松)方案；Isa+VRd(艾沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松)方案；不能接受四药患者，可选用KRd方案；对于有明显髓外侵犯(软组织或者外周血)患者，可在此基础上加用细胞毒性药物，必要时联合放疗。

②auto-HSCT:早期auto-HSCT是HRMM的标准治疗；接受auto-HSCT且无明显不良反应的患者，推荐移植后半年内进行串联移植。

③巩固治疗：对未行串联移植的患者，建议使用原诱导治疗方案继续巩固治疗2~4个疗程。④维持治疗：推荐蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单抗联合的两药或三药方案进行维持治疗，建议治疗直到疾病进展或不耐受。

⑤鼓励开展针对HRMM的临床研究，建议HRMM患者首选入组临床试验。

不适合移植的初治HRMM的治疗

       对于不适合移植MM患者较难仅根据危险度分层和疾病分期来选择初始治疗方案，需根据患者的体能状况评分(推荐IMWG GA评分3))为患者选择个体化治疗方案。对于体能状态良好和中等健康患者，推荐采用与适合移植患者相同的方案持续治疗。对于虚弱患者，VRd-lite(改良的硼替佐米+来那度胺+地塞米松)方案和DRd(达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松)方案是目前最为常用的一线治疗方案，目前已有临床试验探讨CAR-T细胞治疗(CARTITUTE-5研究)和双特异性抗体(MajesTEC-7研究)在不适合移植初治MM中的应用。 

专家共识：

①推荐不适合移植患者先行老年体能状态评估；

②对于体能状况良好和中等健康的高危患者，推荐与适合移植患者相同的方案持续治疗；

③对于虚弱的高危患者，应根据耐受情况选择个体化治疗，推荐虚弱患者参加免疫疗法的临床研究。

复发HRMM的治疗

       对于功能性高危以及根据动态危险因素定义的HRMM患者，再诱导方案推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。多项临床研究表明，BCMA CAR-T细胞治疗在多线复发难治MM患者中展现出显著的疗效，整体有效率达85%,完全缓解率近50%[32-34]。虽然各个临床试验样本量均较小，但大多包括了高比例的具有高风险特征的复发难治MM患者，CAR-T细胞治疗的疗效可以在复发HRMM中维持。

专家共识：

①复发HRMM患者推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。

②鼓励复发HRMM患者参加CAR-T细胞治疗或双特异性抗体等免疫治疗临床研究。

总结

       HRMM作为目前临床诊疗的难点，其定义不断演化，探索新的预后标志物将有助于更好地识别HRMM。对于HRMM的治疗，建议应用不同作用机制药物的多药联合治疗并桥接auto-HSCT,以获得深度而持久的MRD阴性为治疗目标，从而延长患者OS期。目前针对初诊HRMM的CAR-T细胞临床试验正在陆续开展，auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗，能同时发挥两者的治疗优势。除了BCMA靶点外，GPRC5D、FcRH5等靶点的CAR-T细胞治疗和双特异性抗体都在复发难治MM中取得良好疗效。新型药物及包含免疫治疗在内的新诊治策略有望突破HRMM治疗的瓶颈。

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组，中国临床肿瘤学会多发性骨髓瘤专家委员会，中华血液学杂志.高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(5):430-435.