系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，以纤维化、微血管改变和免疫系统失调为特征。EUSTAR数据库是一项大型国际多中心自愿性队列研究，涵盖约260名致力于SSc研究与治疗的医生。该数据库收录了临床、实验室数据及患者报告结局（PROs），重点关注功能评估指标，如健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）和科钦手功能量表（CHFS）。  

目前，针对SSc不同器官并发症已有多种有效疗法。羟氯喹（HCQ）是一种耐受性良好的抗疟药，具有广泛的免疫调节作用。其机制尚未完全明确，但已知HCQ可富集于溶酶体并抑制其功能，同时通过作用于Toll样受体7和9（TLR7/9）抑制先天免疫系统。因其成本效益高、安全性好且疗效显著，HCQ已被广泛应用于类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等风湿性疾病。2018年一项共识指出，约27%的SSc专家曾使用HCQ治疗SSc相关炎性关节炎，但此前尚无针对该适应症的疗效证据或随机临床试验。HCQ在SSc中的疗效存在争议：两项小型研究显示其有效，而另一项研究则未发现积极作用。  

本研究旨在通过EUSTAR数据库评估HCQ对HAQ-DI和CHFS的影响。  

方法

本研究对EUSTAR数据库中符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）SSc分类标准、接受HCQ治疗至少6个月且至少完成2次随访的SSc患者数据进行事后分析。

纳入标准：

1.根据2013年ACR标准诊断为SSc，接受HCQ治疗≥6个月且完成≥2次随访。

2.记录内脏受累情况。

3.记录当前及既往用药史。

4.完成≥2次间隔≥6个月的HAQ-DI评估。

5.完成≥2次间隔≥6个月的CHFS评估。

排除标准：

1.符合ACR/EULAR标准的重叠综合征。

2.未控制的糖尿病或甲状腺疾病。

3.既往接受肺或干细胞移植。

4.近3个月内接受透析治疗。

记录患者人口学与临床数据、合并用药（见下文）、HCQ治疗时长、HAQ-DI及CHFS评分（见下文）。

评估工具：

HAQ-DI：包含8个维度共24个问题的自评量表（每维度3题），每题评分0-3分（0=无困难，3=无法完成）。各维度最高分相加后除以评估维度数（最高总分3.0）。

CHFS：评估手部功能障碍的自评量表，涵盖18个问题（分5类），评分0（无困难）至5（无法完成），总分最高90分，用于区分患者与健康人群的手功能差异。

统计分析：
采用倾向评分匹配法（3:1对照:HCQ比例）平衡年龄、性别、病程（从首个非雷诺现象症状出现算起）、基线糖皮质激素（泼尼松等效剂量）、血管活性药物（如钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶4抑制剂、前列环素、内皮素受体拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂）、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs，如甲氨蝶呤、来氟米特）及免疫抑制剂（霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂、阿巴西普、环孢素A、利妥昔单抗、托珠单抗、TNF-α拮抗剂、自体干细胞移植）的影响。使用标准描述性统计、t检验和卡方检验评估匹配组。通过线性混合效应模型分析HCQ使用与HAQ-DI/CHFS随时间变化趋势的关联，固定效应包括组别（HCQ使用者 vs. 对照组）、时间（距EUSTAR入组天数）及组别与时间的交互作用，随机效应为患者个体及匹配组内嵌套效应。协变量包括年龄、病程及四类合并用药（糖皮质激素、csDMARD、免疫抑制剂、血管活性药物）。另探索性建立未校正模型，以各类合并用药为主要变量分析其与HAQ-DI/CHFS趋势的关联。所有分析使用SAS 9.4完成，p<0.05视为显著。

结果

EUSTAR数据库共纳入17,805例SSc患者，其中468例（2.6%）接受HCQ治疗≥6个月：女性占92.3%（432例），中位年龄51.7岁，中位病程（从首个非雷诺现象症状起算）4.2年。88例（25.1%）为弥漫性皮肤病变，232例（66.3%）为局限性病变，30例（8.6%）亚型不明，118例数据缺失。  

其中50例（10.7%）完成≥2次间隔≥6个月的HAQ-DI评估（女性占92.0%，中位年龄51.7岁），46例（95.4%）完成≥2次CHFS评估。对照组17,337例非HCQ使用者中，1,222例完成HAQ-DI评估，1,003例（82.1%）完成CHFS评估。倾向评分匹配后，HAQ-DI分析保留150例对照，CHFS分析保留132例（两组人口学与治疗数据见表1和表2）。  

匹配后两组在年龄（HAQ-DI组：49.8 vs. 50.0岁，p=0.954）、病程（8.3 vs. 9.1年，p=0.608）及用药类别（表1）上无显著差异。CHFS组结果类似（表2，所有p>0.1）。 

治疗超过6个月后，HCQ组与对照组在HAQ-DI或CHFS评分变化斜率上均无显著差异（图1和2）。HCQ组与对照组HAQ-DI年斜率差异为-0.025（标准误=0.02，p=0.24），数值上略优于对照组，但无统计学或临床意义。年龄与糖皮质激素（CS）使用与HAQ-DI均值显著相关。  

HCQ组与对照组CHFS年斜率差异为-0.58（标准误=0.50，p=0.25），模型中未发现其他协变量与CHFS均值显著相关。  

未校正回归模型显示，糖皮质激素与免疫抑制剂的使用与HAQ-DI时间趋势显著相关。HAQ-DI共分析5个模型（HCQ vs. 对照、CS vs. 对照、免疫抑制剂 vs. 对照、csDMARD vs. 对照、血管活性药 vs. 对照）。CS使用与HAQ-DI下降（改善）相关（每日斜率=-0.00009，p=0.03），而免疫抑制剂使用与HAQ-DI升高（恶化）相关（每日斜率=0.00017，p=0.03）。后者可能源于选择偏倚（病情恶化时启用免疫抑制剂）。  

尽管基线使用CS与HAQ-DI更大降幅相关，但交互模型显示该关系不受HCQ使用影响（p=0.19）。csDMARD与血管活性药使用与HAQ-DI无显著关联（表3）。  

结论

本研究未发现HCQ对SSc患者HAQ-DI或CHFS的显著改善作用。糖皮质激素可能缓解功能障碍，而免疫抑制剂的使用可能与病情恶化相关。未来需更大规模研究验证HCQ在SSc中的潜在疗效。

讨论

关于羟氯喹（HCQ）在系统性硬化症（SSc）治疗中的有效性一直存在争议。本研究通过迄今最大规模的队列研究设计发现，HCQ对SSc患者的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）和科钦手功能量表（CHFS）无显著影响，且其在SSc中的使用率相对较低。  

关于第二点，EUSTAR数据库中可能存在HCQ使用率漏报的情况，但其他药物的数据记录较为完整，因此HCQ的低使用率数据可信。我们的数据显示，仅不到3%的SSc患者接受HCQ治疗，与Fernández-Codina等人的报道（27%的SSc患者使用HCQ）相矛盾。然而，Fernández-Codina的研究基于风湿病专家的问卷调查，未明确是否使用真实临床数据。Bruni等人在10例SSc患者中发现HCQ对关节疼痛有一定改善作用，但EUSTAR数据库仅记录关节炎存在与否（无具体关节计数），因此基于该数据库的关节炎分析难以有效开展。Otman等人的回顾性研究（随访146例患者5年）发现，年龄、SSc亚型和羟氯喹是死亡率的独立预测因素（HCQ可降低死亡率）。尽管HCQ在狼疮中已被证实可改善生存率，但这是首次在SSc中报道类似效应，这一结果令人意外且需进一步验证。然而，该结论与本研究关注的功能及生活质量指标无直接关联。  

我们曾考虑分析用力肺活量（FVC）和改良Rodnan皮肤评分（MRSS），但最终聚焦于HAQ-DI（日常生活能力评估）和CHFS（手功能评估）。结果显示，HCQ治疗6-12个月后，对SSc患者的日常生活能力或手功能均无显著改善。  

HCQ已用于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征及骨关节炎等其他风湿性疾病。近期一项系统性综述（纳入11项RA随机对照试验及观察性研究）表明，HCQ可改善压痛关节数、肿胀关节数、疼痛、握力及总体疗效评价。Ruiz-Irastorza等人对95篇SLE文献的综述显示，HCQ可减少狼疮复发、提高生存率，并改善关节肿痛及疾病活动度。Wang等人对13项干燥综合征研究的荟萃分析表明，HCQ可改善口腔症状、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、IgM和IgA水平，但对关节症状、疲劳、肺/神经/肾脏表现及Schirmer试验无益。Singh A等人对842例骨关节炎患者的6项试验综述显示，HCQ对疼痛、功能及生活质量无影响。然而，关于HCQ在SSc中的疗效数据极少且结果矛盾。  

EUSTAR数据库中HCQ使用者及其倾向评分匹配对照可能无法代表整体SSc人群。HCQ使用者可能病情较轻，表现为糖皮质激素（CS）使用率异常高而csDMARD及免疫抑制剂使用率较低，但这一选择偏倚并不削弱研究结论，因为这些患者反映了临床实践中风湿科医生的实际用药选择。我们的结果显示，CS对功能有轻微改善作用，而csDMARD作用相反，但效应极微且无临床意义。  

SSc中关节肿痛作为疗效评价指标敏感性不足，可能因压痛关节数通常较少且肿胀难以辨识。例如，Lorand等人研究发现，SSc患者的压痛与肿胀关节数效应值极低（<0.07–0.12），提示需大样本量才能显示疗效，且62.5%的患者在1年观察期内关节数无变化。由于EUSTAR数据库未记录关节计数，本研究未纳入相关分析。  

HAQ-DI是SSc功能评估的有效工具，已成功用于其他SSc试验；CHFS则专门用于手功能障碍评估，二者均为EUSTAR中心广泛使用的量表。然而，本研究发现HCQ治疗1年未改善患者的日常生活能力及手功能。  

研究局限性：  

1. 本研究为队列研究的回顾性分析，非随机对照试验。HCQ可能更多用于轻症患者，需随机对照试验进一步验证。  

2. 尽管队列规模庞大，但符合分析条件的患者极少，存在选择偏倚风险。  

3. EUSTAR数据库缺乏关节计数、FVC及MRSS数据，且未评估HCQ用药依从性。  

尽管如此，本研究仍是迄今关于HCQ在SSc中疗效的最大规模研究。

内容来源：

S Bellando-Randone, H Wilhalme, C Bruni,et al.The effect of hydroxychloroquine on activities of daily living and hand function in systemic sclerosis: results from an analysis of the EUSTAR cohort.Arthritis Res Ther. 2025 Mar 27;27(1):66. doi: 10.1186/s13075-025-03476-0.