我国类风湿关节炎诊疗面临核心挑战：初始治疗不规范导致疾病快速进展、难治性RA（D2T-RA）缺乏有效干预策略、长期用药安全性及经济负担限制患者依从性。2024版《中国类风湿关节炎诊疗指南》基于最新国际循证证据与中国本土临床实践，聚焦“分层治疗”与“多维度管理”，旨在构建从早期干预到难治性病例的全周期诊疗框架，推动RA治疗从“疾病缓解”向“功能保全-共病防控-生活质量优化”的全面升级。

 RA一经确诊，应尽早开始传统合成DMARD(csDMARD)治疗(1A);推荐甲氨蝶呤单药作为初始治疗的首选药物，当存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受时，应选择其他传统合成DMARD(1B)

       RA一经确诊，应尽早开始csDMARD治疗，有利于缓解临床症状、延缓影像学进展、改善患者预后。目前国际各大RA指南均推荐甲氨蝶呤单药作为RA初始治疗的首选药物。甲氨蝶呤治疗RA的口服剂量通常为7.5~20mg/周，并应根据病情、治疗效果及不良反应及时调整剂量。在甲氨蝶呤治疗时建议每周补充叶酸5mg以减少不良反应。当存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受时，建议使用柳氮磺吡啶或来氟米特。柳氮磺吡啶的推荐剂量为每日3g。来氟米特的推荐剂量为每日20mg。常用于治疗RA的csDMARD的作用机制、常用剂量与常见不良反应见表3。

       目前尚无足够证据支持将bDMARD或tsDMARD作为RA的一线治疗药物。现有的绝大多数证据为csDMARD治疗RA的效果不佳或不耐受后方联合使用bDMARD/tsDMARD。虽有研究表明，未经甲氨蝶呤治疗的RA患者，使用甲氨蝶呤联合生物制剂治疗的疗效优于甲氨蝶呤单药治疗，但并无充分证据证明生物制剂单药不联合甲氨蝶呤优于甲氨蝶呤单药。综合考虑药物的疗效、不良反应、经济性、应用便利性，并结合我国风湿免疫科医师的经验，目前仍推荐以甲氨蝶呤为首选的csDMARD作为我国初治RA患者的一线治疗药物。

csDMARD初始治疗RA或改变csDMARD方案时，可根据疾病活动度短期联合小剂量糖皮质激素(2B);治疗过程中密切监测其相关不良反应，不推荐糖皮质激素单用、长期或大剂量使用(1A)

       糖皮质激素具有高效的抗炎作用，可用于抑制RA的急性炎症。大量研究证据表明，在csDMARD治疗的基础上短期联合小剂量糖皮质激素可改善活动性RA患者的疼痛症状，缩短晨僵时间，减少肿胀和压痛关节数，改善身体机能，提高患者生活质量，提高医师和患者对疾病的整体评分。但糖皮质激素无法阻止或延缓RA的关节侵蚀，故不应单独应用，且由于糖皮质激素可增加感染、心脑血管疾病、骨质疏松等多种并发症的风险,故不推荐长期或大剂量使用。糖皮质激素治疗RA的剂量不应超过泼尼松10mg或其等效剂量糖皮质激素，并应尽早减停，应用时间最长不应超过6个月。而对使用bMDARD/tsDMARD的RA患者，目前多认为不需要继续应用糖皮质激素。EULAR发布的RA管理推荐建议，一旦启用bDMARD/tsDMARD治疗，应尽快停用糖皮质激素。非甾体抗炎药(NSAIDs)可用于改善RA患者的疼痛症状，但使用时需注意其心血管和消化道不良反应的风险,特别是老年RA患者及有相关基础疾病的RA患者。

单一csDMARD治疗3个月无临床改善或6个月未达到治疗目标，应调整csDMARD治疗药物，可更换或联合其他csDMARD,或使用一种csDMARD联合一种bDMARD/tsDMARD进行RA的治疗(2B)

       经甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或来氟米特等csDMARD单药规范治疗效果不佳的RA患者，应及时对DMARD治疗方案做出调整。一般认为，RA患者治疗3个月未达到疾病缓解或低疾病活动度且复合疾病活动度指数改善不足50%,或治疗6个月仍未达到缓解或低疾病活动度时均定义为疗效不佳，应使用二线治疗药物。RA二线治疗优先选择更换或联合csDMARD,抑或加用bDMARD或tsDMARD,目前尚无足够的临床研究证据明确前述两种治疗策略的优劣。有限的RCT显示，更换/联合csDMARD与加用bDMARD/tsDMARD的差异并不显著。尽管EULAR发布的RA治疗推荐和ACR发布的RA治疗指南中有条件地推荐，RA在某些情况下优先加用bDMARD或tsDMARD,但证据级别较低，推荐主要是出于对起效时间、药物保留性等方面的考虑。基于现有证据，并考虑到我国患者的经济条件、病毒性肝炎及结核感染等合并症，本指南并未对更换/联合csDMARD与加用bDMARD/tsDMARD两种治疗策略的优先性做出区别推荐。此外，本指南并未根据有无RA预后不良因素对治疗方案加以特殊区分，虽然这是临床医师在制定治疗方案时需要考虑的重要因素，但现有的证据尚不足以说明仅根据有无预后不良因素决定二线治疗时应选择调整csDMARD抑或加用bDMARD/tsDMARD 。

       当采用csDMARD联合治疗RA时，可选择甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特中的两种或三种进行组合，但若甲氨蝶呤与来氟米特联用，需注意其肝功能损伤及血液系统不良反应。羟氯喹作为csDMARD抑制关节破坏的作用较弱，常用于联合方案，亦可单独用于早期的轻症RA患者。此外，羟氯喹可改善患者的血糖和脂肪代谢，适用于合并心脑血管疾病的RA患者。

       植物药雷公藤制剂治疗RA的疗效已得到初步认可。有研究显示，雷公藤多苷单药治疗RA的效果不劣于甲氨蝶呤单药，雷公藤联合甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子α(TNF α)抑制剂治疗RA亦显示出较好的疗效和安全性。雷公藤制剂可作为甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特等csDMARD之外的选择之一，但因其具有明确的生殖毒性，禁用于备孕、妊娠、哺乳患者，慎用于有生育需求的RA患者。虽然有少量报道植物药白芍总苷联合csDMARD治疗RA显示出更好的疗效,但其对RA的治疗作用尚需更多的证据证实。

       艾拉莫德是我国自主研发的抗风湿病药物，具有csDMARD的特征，已广泛用于RA的治疗。有证据显示，艾拉莫德与甲氨蝶呤联用治疗RA优于甲氨蝶呤单药，且安全性良好,可作为RA的二线治疗药物。

       TNF α抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗RA的bDMARD,我国上市的TNF α抑制剂包括单克隆抗体类药物阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗，以及受体融合蛋白类药物依那西普，均有较充分的证据证明其治疗RA的疗效和安全性。TNF α抑制剂用于治疗RA时均建议联合一种csDMARD。对接受TNF α抑制剂治疗的RA患者，需特别注意发生肝炎病毒和结核分枝杆菌感染，或原有感染复燃的风险，在使用TNF a抑制剂治疗前应进行筛查，在用药期间应定期监测。用药前的筛查内容包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的血清学检查(包括乙型肝炎病毒抗原和抗体、丙型肝炎病毒抗体，必要时进行病毒载量检测);根据医疗条件选择结核菌素试验(PPD)和/或干扰素γ释放试验(T-SPOT.TB或QuantiFERON-TB GOLD等);胸部影像学检查(根据医疗条件及患者情况选择X线或CT)。对存在肝炎病毒感染和潜伏性结核分枝杆菌感染的患者，应进行相应的预防治疗，具体治疗方案应参考感染科专家意见，根据患者具体情况制定。

        已有较为充分的证据证实，抗白细胞介素6(IL-6)受体的单克隆抗体托珠单抗治疗RA的疗效和安全性。近来有研究证据表明，托珠单抗单药不联合csDMARD治疗RA亦能取得较好的临床疗效,故对无法耐受csDMARD的RA患者，可考虑单用托珠单抗治疗。

       阿巴西普是一种T细胞共刺激信号抑制剂，通过特异性阻断CD80/86对CD28的激活以抑制T细胞活性。阿巴西普对RA的疗效和安全性已有较多证据,可作为bDMARD的选择之一。

       Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂是一类靶向JAK-STAT信号通路的合成DMARD,属tsDMARD。目前我国已上市的药物包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼。目前有研究证据表明，JAK抑制剂对RA具有较好的疗效和安全性,但需注意此类药物可能增加心血管不良事件、肿瘤及发生静脉血栓的风险。在应用JAK抑制剂前，必须考虑以下心血管事件和恶性肿瘤的危险因素：年龄超过65岁，目前或既往吸烟史，心血管危险因素(如糖尿病，肥胖，高血压),恶性肿瘤危险因素(当前或既往恶性肿瘤病史),血栓栓塞事件危险因素(心肌梗死或心力衰竭史，恶性肿瘤，遗传性凝血疾病或血栓病史，服用避孕药或雌激素替代疗法，接受大手术或制动),在使用前应对这些相应危险因素进行充分评估，并在用药期间定期监测。

       已有较多证据证实，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗RA的疗效,可作为对生物制剂和JAK抑制剂疗效不佳或不耐受的RA患者的治疗药物选择。

       基于现有证据，各种TNF α抑制剂、托珠单抗和各种JAK抑制剂在治疗RA的使用选择上并无明确优先顺序。如果一种bDMARD或tsDMARD治疗RA失败，应选择另一种bDMARD或tsDMARD。有证据表明，一种TNF α抑制剂治疗RA失败后换用另一种TNF a抑制剂、托珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普或JAK抑制剂均有效,但一种JAK抑制剂治疗RA失败后换用另一种JAK抑制剂的疗效尚不确定。如果托珠单抗或一种JAK抑制剂治疗RA失败，可考虑换用另一种作用机制不同的药物。研究显示，使用bDMARD和tsDMARD相较于csDMRAD具有更高的感染风险。对所有接受bDMARD或tsDMARD治疗的RA患者，除前述对TNF α抑制剂和JAK抑制剂需特别关注的不良反应外，亦应注意其他各种感染风险，特别是呼吸道感染(包括流感病毒感染、肺炎链球菌感染等)和带状疱疹病毒感染，对无禁忌的RA患者应考虑接种相应疫苗。

       生物类似药与原研生物制剂具有相同的作用机制，且价格低，可增加RA患者对生物制剂的可及性,我国已有多种生物类似药上市。一项荟萃分析纳入了27项治疗RA的生物类似药与原研药对比的RCT,其结果显示，已获批的生物类似药在治疗RA的有效性和安全性与原研药无显著差别。2021年ACR更新的RA治疗指南和2022年EULAR更新的RA管理推荐中，均肯定了生物类似药在治疗RA中的疗效与安全性。

关节腔内注射糖皮质激素或依那西普可用于改善RA患者单个受累关节的症状,但应避免过度应用，并需注意关节腔穿刺相关继发感染的风险。有限的研究显示，99Tcm亚甲基二膦酸盐可能对RA的治疗有益,但尚需更多研究证据证实。

       多数RA患者通过规范的疾病管理可以达到疾病缓解或低疾病活动度，然而仍有一定比例的患者即使接受规范治疗后仍存在RA疾病活动，称之为“难治性(refractory或difficult-to-treat,D2T)RA”患者，占RA患者的5%~20%。EULAR将难治性RA定义为同时满足下述三条标准者：

(1)根据EULAR发布的RA治疗建议，csDMARD治疗失败后(除非存在禁忌),使用超过两种作用机制不同的bDMARD/tsDMARD治疗失败；

(2)存在以下至少一种提示RA疾病活动或进展的临床表现：

①中度及以上疾病活动度(如基于ESR计算的DAS28>3.2或CDAI>10);

②提示疾病活动的临床表现和/或症状，前者包括急性期炎症指标(ESR、CRP)和影像学表现，后者包括关节相关或其他症状；

③无法将糖皮质激素减至小剂量(泼尼松<7.5mg/d或其等效剂量糖皮质激素)或停用糖皮质激素；

④快速影像学进展(伴或不伴活动性疾病的表现);

⑤依上述标准评估RA控制良好，但仍有导致生活质量下降的RA症状；

(3)风湿科医生和/或患者认为对疾病症状和/或体征的管理存在困难。形成难治性的原因包括药物失效或存在药物疗效不佳的相关因素(如吸烟、肥胖、患者的基因和免

疫功能背景),以及合并症和其他影响疾病预后的因素(如间质性肺炎和纤维肌疫功能背景),以及合并症和其他影响疾病预后的因素(如间质性肺炎和纤维肌痛症等)。多因素分析发现，RF滴度高、基于ESR的DAS28评分高及合并肺部疾病是难治性RA的危险因素。针对这类患者需要充分评估造成难治性的原因，制定个体化治疗方案。

RA患者病情持续缓解至少6个月以上，可考虑DMARD(bDMARD/tsDMARD或csDMARD)减量，减量过程中需严密监测，谨防复发(2C);DMARD联合治疗的RA患者，如一种药物减量后病情仍能持续缓解，可考虑逐渐减停该药物(2C)

       基于目前证据，国际上多认为RA患者病情持续缓解一定时间后，可考虑DMARD减量，但仅作为可考虑的选择而非推荐，且对减量的RA患者应进行密切监测。目前“持续缓解”的具体时间尚无定论，系统综述显示，6个月的缓解期可能较为适合。2021年ACR发布的RA指南中亦认为，6个月是确保疾病稳定控制的最小合理时间。对联用csDMARD和b/tsDMARD的RA患者，优先进行csDMARD抑或bDMARD/tsDMARD减量目前尚无定论。由于大多数RA患者停用所有DMARD均存在中至高度复发风险及潜在的发生不可逆损伤风险，故建议患者需维持至少一种DMARD,而不是完全停药。对仅达到低疾病活动度而未达到缓解的RA患者，能否进行DMARD减量目前仍存争议。

对RA患者应进行健康教育(包括疾病性质、病程、治疗、自我管理)和心理支持(1A);应进行生活方式调整(包括戒烟、控制体重、合理饮食和适当运动等)(1A)

        对RA患者健康教育和生活方式调整非常重要。健康教育可以帮助患者充分了解和认识RA的疾病性质、病程、治疗、转归和自我管理等方面的知识，有助于患者更好地理解疾病，增强患者接受规律、规范治疗及随访的信心和依从性，并采取适当的自我管理措施。健康教育亦可提供关于戒烟、控制体重、合理饮食和适当运动等方面的指导，帮助患者优化生活方式。与普通人群比，RA患者的焦虑和抑郁发生率增加，且伴有焦虑和/或抑郁的RA患者的临床治疗效果往往更差。研究表明，为RA患者提供积极有效的认知干预和心理支持，对缓解疼痛、改善躯体功能、心理健康和疾病活动度均有很大帮助。吸烟与RA的发生、发展、药物治疗效果及肺间质病变、心血管疾病、骨质疏松、肿瘤的发生都有密切关系,因此所有RA患者均应戒烟。肥胖者发生RA的风险增高,且肥胖对RA的疾病活动度、药物治疗反应均有不利影响,控制体重可帮助RA患者改善疾病活动度和预后。合理饮食对RA患者减轻炎症和改善症状均有帮助[201-205]。适当的运动和物理治疗(如有氧运动、抗阻力运动和功能锻炼)可增强关节的灵活性和稳定性，并改善患者的症状、身体功能及生活质量。

国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）,中国医师协会风湿免疫专科医师分会,中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会,中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会,北京整合医学学会风湿免疫分会,田新平,曾小峰.2024中国类风湿关节炎（RA）诊疗指南[J].中华内科杂志,2024,(11)：1059-1077.