1. 研究主题的进展

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），原非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一。随着全球肥胖、糖尿病和代谢综合征患病率的不断攀升，MASLD 的发病率也日益增加，严重威胁着人们的健康。MASLD 的疾病谱广泛，包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。目前，对于 MASLD 的治疗主要集中在生活方式干预，包括饮食控制和运动，但这些方法的疗效因人而异，且患者依从性差。虽然有一些药物正在研发中，但尚未有针对 MASLD 的特效药物获得批准上市。因此，探索安全、有效且经济的 MASLD 治疗策略具有重要的临床意义。

近年来，越来越多的研究开始关注阿司匹林在 MASLD 治疗中的潜在作用。阿司匹林是一种传统的抗血小板药物，具有抗炎、抗肿瘤等多种生物学效应。一些临床前研究表明，阿司匹林可以通过抑制血小板活化、减轻肝脏炎症和纤维化等机制，改善 MASLD 的病情。然而，此前关于阿司匹林治疗 MASLD 的临床研究证据有限，且结果不一致。本研究旨在评估低剂量阿司匹林对非肝硬化性 MASLD 患者肝脏脂肪含量的影响，为 MASLD 的治疗提供新的思路。

2. 研究背景和目的

MASLD 的发病机制复杂，涉及多种因素的相互作用，包括遗传易感性、饮食习惯、肠道菌群失调等。肝脏脂肪蓄积是 MASLD 的主要特征，如果不加以控制，可能导致肝脏炎症、纤维化，最终发展为肝硬化和肝细胞癌。目前，针对 MASLD 的治疗主要包括生活方式干预和药物治疗。生活方式干预是 MASLD 的一线治疗方法，但患者往往难以长期坚持。药物治疗方面，虽然有一些药物，如吡格列酮、维生素 E 等，被证实对 MASLD 有一定的疗效，但其潜在的副作用限制了其广泛应用。

阿司匹林作为一种传统的抗血小板药物，具有抗炎、抗肿瘤等多种生物学效应，且价格低廉，易于获得。临床前研究表明，阿司匹林可以通过抑制血小板活化、减轻肝脏炎症和纤维化等机制，改善 MASLD 的病情。此外，一些观察性研究也发现，阿司匹林的使用与 MASLD 患者肝脏相关结局的改善有关。然而，此前关于阿司匹林治疗 MASLD 的临床研究证据有限，且结果不一致。因此，本研究旨在通过一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估低剂量阿司匹林对非肝硬化性 MASLD 患者肝脏脂肪含量的影响，为 MASLD 的治疗提供新的证据。本研究旨在解决以下知识缺口：

• 阿司匹林是否能够有效降低      MASLD 患者的肝脏脂肪含量？

• 阿司匹林治疗      MASLD 的安全性如何？

3. 研究方法简介

本研究是一项在马萨诸塞州波士顿的一家医院进行的为期 6 个月的 2 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验。研究纳入了 80 名年龄在 18 至 70 岁之间、患有无肝硬化的 MASLD 的成年患者。参与者被随机分配 （1：1） 接受每日一次的阿司匹林，81 毫克 （n = 40） 或相同的安慰剂药丸 （n = 40），持续 6 个月。

主要终点是肝脏脂肪含量的平均绝对变化，在 6 个月的随访中通过质子磁共振波谱 （MRS） 测量。4 个关键的次要结局包括 MRS 肝脂肪含量的平均百分比变化、肝脂肪减少至少 30% 的比例以及肝脏脂肪含量的平均绝对和相对减少，通过磁共振成像质子密度脂肪分数 （MRI-PDFF） 测量。

4. 研究结果和解读

基线特征

两组参与者的基线特征如下表所示：

基线时，两组参与者的年龄、性别、BMI、糖尿病患病率、肝脏脂肪含量等指标均无显著差异。

主要和次要结果

主要终点和次要终点的结果如下表所示：

结果显示，与安慰剂组相比，阿司匹林组的肝脏脂肪含量显著降低（P = 0.009）。阿司匹林组的 MRS 肝脏脂肪相对变化、肝脏脂肪减少 ≥30% 的比例、MRI-PDFF 肝脏脂肪绝对变化和相对变化均显著优于安慰剂组（P < 0.05）。此外，阿司匹林组的 ALT、AST 水平也显著降低（P < 0.001），VCTE 肝脏硬度显著降低（P < 0.001）。

不良事件

两组参与者的不良事件发生率相似（32.5%）。最常见的不良事件为上呼吸道感染（每组 10.0%）和关节痛（阿司匹林组 5.0%，安慰剂组 7.5%）。1 名接受阿司匹林治疗的参与者出现了药物相关的胃灼热（2.5%）。

结果解读

本研究结果表明，低剂量阿司匹林可以显著降低非肝硬化性 MASLD 患者的肝脏脂肪含量，改善肝脏炎症和纤维化指标，且安全性良好。这些发现为阿司匹林在 MASLD 治疗中的应用提供了初步的临床证据。

5. 讨论与展望

研究的亮点

本研究具有以下亮点：

1. 随机、双盲、安慰剂对照设计： 本研究采用严格的试验设计，最大限度地减少了偏倚，提高了研究结果的可靠性。

2. 多种肝脏脂肪评估方法： 本研究使用 MRS  和 MRI-PDFF 两种方法评估肝脏脂肪含量，相互验证，提高了结果的准确性。

3. 安全性良好： 本研究表明，低剂量阿司匹林治疗  MASLD 的安全性良好，不良事件发生率低。

局限性

本研究也存在一些局限性：

1. 样本量小： 本研究的样本量较小，可能影响了研究结果的统计学效力。

2. 随访时间短： 本研究的随访时间仅为 6 个月，无法评估阿司匹林的长期疗效和安全性。

3. 单中心研究： 本研究为单中心研究，可能限制了研究结果的推广性。

4. 未进行肝脏组织学评估： 本研究未在基线和随访时进行肝脏组织学评估，无法评估阿司匹林对肝脏炎症和纤维化的影响。

5. 基线特征的适度差异： 2 个研究组之间基线特征的适度差异，包括肝脏脂肪，可能引入了混杂因素并支持阿司匹林干预。

6. 数据缺失： 主要分析对 9 名结果数据缺失的参与者进行了多重插补，假设缺失数据是随机缺失的，这可能会引入偏倚，并且随机缺失假设无法在数据集内进行测试。

对未来的展望

未来，需要进行更大规模、多中心、长期的临床研究，以进一步评估阿司匹林在 MASLD 治疗中的疗效和安全性。未来的研究可以关注以下几个方面：

1. 确定阿司匹林的最佳剂量和疗程： 本研究使用了低剂量阿司匹林（81 mg/天），未来可以探索更高的剂量是否能够获得更好的疗效。

2. 评估阿司匹林对肝脏组织学的影响：未来的研究应在基线和随访时进行肝脏组织学评估，以评估阿司匹林对肝脏炎症和纤维化的影响。

3. 探索阿司匹林与其他药物的联合应用：未来可以探索阿司匹林与其他药物，如吡格列酮、GLP-1      受体激动剂等的联合应用，以提高 MASLD 的治疗效果。

4. 评估阿司匹林对 MASLD 患者长期结局的影响： 未来的研究应关注阿司匹林对 ，MASLD 患者肝硬化、肝细胞癌等长期结局的影响。

5. 进一步探索阿司匹林的作用机制： 进一步研究阿司匹林在 MASLD 治疗中的作用机制，有助于更好地指导临床应用。

总而言之，本研究为阿司匹林在 MASLD 治疗中的应用提供了初步的临床证据，但仍需要进一步的研究来证实这些发现。未来，随着研究的深入，阿司匹林有望成为 MASLD 治疗的一种新的选择。

文章来源：Simon TG, Wilechansky RM, Stoyanova S,el al. Aspirin for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Without Cirrhosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Mar 19;331(11):920-929. doi: 10.1001/jama.2024.1215. PMID: 38502074; PMCID: PMC10951738.