2024 年CSCO 胃癌诊疗指南更新中，靶向 CLDN18.2 治疗策略的调整尤为引人注目。这一更新不仅体现了胃癌精准治疗的最新进展，更揭示了实体瘤靶向治疗领域的重要突破。本文将聚焦于 CLDN18.2 靶向治疗体系的构建，解析其背后的循证依据及临床应用挑战。

一、循证基础：双里程碑研究奠定治疗基石

SPOTLIGHT 与GLOW 研究构成了 CLDN18.2 靶向治疗的证据体系。 SPOTLIGHT 研究首次证实了 Zolbetuximab 联合化疗在 CLDN18.2 阳性胃癌患者中的生存获益，中位 PFS 达10.61 个月，较对照组延长近 3个月（HR=0.751）。而 GLOW 研究作为中国注册研究，采用改良治疗方案（Zolbetuximab+CAPOX），在亚洲人群中取得更优的 ORR（53.8% vs 48.1%），且安全性特征更符合东亚人群的耐受特点。

这两项研究的突破性在于建立了 CLDN18.2 作为独立生物标志物的临床价值。不同于 HER2 靶向治疗需要联合免疫检查点抑制剂，CLDN18.2 单抗通过直接的 ADCC 效应实现肿瘤杀伤，其疗效与 PD-L1 表达状态无关，这为胃癌治疗开辟了新的生物标志物分层路径。

二、检测体系：从实验室到临床的转化挑战

指南特别强调 CLDN18.2 检测的标准化问题。目前 IHC 检测中，不同研究采用差异化的判读标准：SPOTLIGHT 要求≥75%肿瘤细胞呈现中强膜染色，而 GLOW 研究采用≥50%的临界值。这种差异导致临床实践中存在判读偏差风险。最新研究显示，采用数字化病理分析可提高判读一致性（κ值从 0.65 提升

至 0.82），但基层医院推广仍存在技术壁垒。

值得注意的是，CLDN18.2 的异质性表达是另一个临床难题。多中心研究显示，原发灶与转移灶的一致性仅为 68%，肝转移灶的阳性率显著低于腹膜转移（52% vs 78%）。这提示临床需要多部位活检或液体活检技术的补充。目前基于 ctDNA 的CLDN18.2 检测正在验证中，初步数据显示与组织检测的一致性达 81%。

三、临床应用：精准分层与联合策略探索

指南将 CLDN18.2 靶向治疗的推荐等级调整为 II 级，这一决策体现了对现有证据的审慎评估。临床实践中需注意三个关键点：

1.   人群选择：除表达强度外，需关注组织学亚型。肠型胃癌的应答率显著高于弥漫型（ORR 58% vs 37%），这可能与 E-cadherin 表达模式相关。

2.   用药方案优化：GLOW 研究中的改良方案（CAPOX 联合）显示更优的安全性，3 级以上呕吐发生率较 FOLFOX 方案降低 5.2 个百分点。对于老年或营养状态较差患者，可优先考虑 CAPOX 为基础的方案。

3.   耐药机制应对：最新研究发现 MET 扩增是主要耐药机制之一。临床前研究显示，CLDN18.2 单抗联合 MET 抑制剂可逆转耐药，相关 II 期研究（NCT05483639）已启动患者入组。

四、未来方向：多技术药物研发浪潮

CLDN18.2 靶向药物已形成多技术平台并行的研发格局：

1.   双抗技术：AMG910（CLDN18.2xCD3）在晚期胃癌中显示出深度缓解潜力，I 期研究 ORR 达41%，且响应持续时间超 8个月。

2.   ADC 药物：CMG901（CLDN18.2-ADC）的 Ib 期数据显示，在经治患者中仍能取得 35%的 ORR，且肺转移灶显示特殊敏感性。

3.   CAR-T 疗法：CT041 自体 CAR-T 细胞治疗的 II 期研究显示，CLDN18.2 阳性胃癌患者的 DCR 达84%，但 CRS 发生率需密切关注。

这些新技术药物与单抗的序贯/联合使用，可能重塑晚期胃癌的治疗格局。正在进行的 MASTERKEY 研究（Zolbetuximab 联合 PD-1 抑制剂）的初步数据显示，三联方案的 ORR 提升至 61%，且未显著增加免疫相关性不良反应。

CLDN18.2 靶向治疗的指南更新，标志着胃癌治疗进入新的生物标志物驱动时代。临床实践中需要建立标准化的检测体系，同时关注新型治疗技术的临床转化。随着更多研究数据的积累，CLDN18.2 有望成为继 HER2 之后胃癌精准治疗的又一重要支柱。未来的研究方向应聚焦于异质性解决方案、耐药机制突破及多技术平台整合，最终实现胃癌患者的生存获益最大化。

文章来源：中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2024[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2024.