患者女，65岁，因乏力、背痛及全血细胞减少就诊

Daniel Leonard医生（内科）：

患者在本次评估前3周健康状况良好，当时她作为家庭健康护理员在协助病人翻身时出现颈、胸、腰椎中线部位疼痛。首诊医生检查发现其肌力对称性正常，步态无异常；触诊未及脊柱及椎旁压痛。予泼尼松、曲马多及环苯扎林治疗，并行物理治疗。但疼痛持续存在，遂转诊至运动医学专科。颈椎、胸椎及腰椎X线片显示弥漫性骨质减少和中度退行性椎间盘病变，C5-C6及C6-C7水平存在颈椎骨赘，未见急性骨折征象。调整治疗方案为高剂量泼尼松联合羟考酮。

本次评估前4天，患者因被家属发现躺在家中地板无法活动（因背痛所致），由救护车送至外院急诊。期间曾出现大便失禁，居所环境混乱。查体口腔温度36°C，其余生命体征及体格检查未见异常。全血细胞计数显示血小板14,000/μL（参考范围150,000-450,000）、血红蛋白8.9 g/dL（参考范围12.0-16.0）、白细胞5,100/μL（参考范围4,500-11,000）。自动分类计数提示未成熟粒细胞及有核红细胞。

其他实验室检查显示凝血酶原时间15.7秒（参考范围9.1-12.1），国际标准化比值1.3（参考范围0.9-1.2）。部分凝血活酶时间和纤维蛋白原水平正常。乳酸脱氢酶>2500 U/L（参考范围110-210），铁蛋白24,325 μg/L（参考范围10-200），结合珠蛋白91 mg/dL（参考范围30-200）。维生素B12、叶酸及铜水平正常。巴贝虫及无形体核酸检测阴性，莱姆病血清学检测亦为阴性。

静脉注射碘造影剂后行腹部盆腔CT显示双肺基底结节、肝脏结节样改变及强化区。胰头见边界清晰低密度灶，与三年前影像学显示的导管内乳头状黏液性肿瘤相符，病灶无变化。外周血涂片见裂红细胞。经血液科会诊后输注新鲜冰冻血浆及浓缩红细胞，并予静脉甲泼尼龙治疗。患者为评估血栓性血小板减少性紫癜（TTP）转入本院。

入院时患者主诉腹泻、上腹痛、极度乏力，伴持续脊柱痛、盗汗及近一月咳嗽。无下肢无力、鞍区麻木或大便失禁。近6周体重意外下降约9公斤。既往史包括原发性甲状腺功能减退、2型糖尿病、偏头痛及导管内乳头状黏液性肿瘤。曾因复杂性憩室炎行乙状结肠切除及部分小肠切除术，早年有子宫切除及胆囊切除史。用药包括艾司西酞普兰、托吡酯、左甲状腺素及胰酶替代治疗。

患者独居马萨诸塞州，从事家庭健康护理工作。40年吸烟史（2包/日），3年前戒烟。无饮酒或使用娱乐性药物。母亲70岁患乳腺癌，侄女40岁确诊结直肠癌。18个月前肠镜发现增生性息肉及管状腺瘤并切除。5年前乳腺X线检查正常。

查体：口腔温度36.2°C，心率89次/分，呼吸16次/分，血压167/71 mmHg，未吸氧状态下血氧饱和度95%。面色苍白，倦容。上腹深压痛，墨菲征阴性。无瘀斑或瘀点。

血小板10,000/μL（参考范围150,000-450,000），血红蛋白7.5 g/dL（参考范围12.0-16.0），白细胞2,860/μL（参考范围4,500-11,000）。人工分类显示9.4%有核红细胞，1.0%浆细胞（正常0.0），1.0%晚幼粒细胞（正常0.0）。网织红细胞计数1.9%（参考范围0.7-2.5）。

天冬氨酸氨基转移酶102 U/L（参考范围9-32），丙氨酸氨基转移酶64 U/L（参考范围7-33），碱性磷酸酶308 U/L（参考范围45-115），脂肪酶>3000 U/L（参考范围13-60）。基础代谢组合及直接抗球蛋白试验无异常，胆红素水平正常。抗核抗体阳性（滴度1:40）。血清蛋白电泳、游离轻链、κ:λ比值及IgG4水平均正常。外周血涂片见嗜碱性点彩、分叶减少伴颗粒突出的中性粒细胞及偶见大血小板，未见原始细胞或裂红细胞。

Brandon H. Messick医生：

静脉注射造影剂后腹部盆腔CT显示胰头部亚厘米低密度灶，与既往影像学一致，符合分支型导管内乳头状黏液性肿瘤。肝脏弥漫性低密度提示脂肪肝。另见胰尾周围脂肪条索及液性密度，符合急性胰腺炎表现。患者入院后接受进一步检查。

鉴别诊断

Rebecca K. Leaf医生：

我参与诊治该患者并知晓最终诊断。该65岁女性有80包-年吸烟史，2型糖尿病及憩室炎病史，主诉乏力、腰痛及腹泻。突出表现为全血细胞减少、外周血有核红细胞及裂红细胞、乳酸脱氢酶显著升高，因疑似TTP转入本院。

全血细胞减少

全血细胞减少指三系血细胞减少，鉴别诊断广泛，包括造血抑制及外周破坏。各系受累模式可辅助鉴别（图1）。本例需考虑影响整体造血或导致三系破坏的疾病。

获得性血细胞减少的病因   

每组（圆圈）显示特定细胞系（白细胞、红细胞或血小板）减少的病因。重叠区域显示多系减少的病因，三系重叠区为全血细胞减少。Evans综合征通常累及两系，偶见三系。未列出所有病因。EBV：EB病毒；CMV：巨细胞病毒。  

营养缺乏

造血需充足营养储备。维生素B12及叶酸缺乏可致DNA合成障碍及细胞成熟停滞，特征为巨幼细胞性贫血，亦可伴白细胞减少、血小板减少及神经系统症状。严重长期缺乏可致骨髓内溶血伴血小板减少，类似血栓性微血管病。该患者虽有小肠切除及胰腺功能不全等风险因素，但维生素B12及叶酸水平正常。

铜缺乏可见于胃手术后或过量补锌，虽罕见但血象及骨髓表现类似。该患者虽有肠切除史，但铜水平正常可排除。限制性饮食障碍可致血细胞减少，但患者无相关病史。

毒素

多种毒素（药物、放疗、酒精）可致全血细胞减少。该患者未使用相关药物，无酗酒史。

感染

病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、HIV、肝炎病毒等）可致暂时性骨髓抑制。细小病毒B19感染致纯红再障仅解释贫血。该患者已排除病毒及蜱传疾病。

自身免疫/自身炎症性疾病

自身免疫性血细胞减少机制多样。该患者铁蛋白显著升高提示炎症反应参与贫血，但无其他自身免疫病表现。再生障碍性贫血病程非如此凶险，且无法解释乳酸脱氢酶升高、外周血幼稚细胞及肺结节。噬血细胞综合征需排除其他常见病并寻找潜在诱因（感染、肿瘤）。

微血管病性溶血性贫血

微血管病性溶血性贫血为Coombs阴性溶血，特征为外周血裂红细胞。合并血小板减少时需考虑血栓性微血管病（TTP、HUS、药物相关等）。该患者虽疑诊TTP，但入院当日血涂片未见裂红细胞，且TTP无法解释白细胞减少、体重减轻及肺结节。结合长期吸烟史及全身症状，需考虑肿瘤相关性血栓性微血管病。

原发性血液系统疾病  

原发性骨髓肿瘤会干扰正常造血功能，替代造血干细胞并破坏骨髓微环境。恶性细胞还可分泌抑制造血细胞成熟的细胞因子，并劫持免疫机制以促进自身扩增。急性白血病或侵袭性淋巴瘤可能在短期内导致体重快速下降及全身症状，但该患者的血液检测及影像学结果并不明确支持这些诊断。  

骨髓痨  

“骨髓痨”（myelophthisis）一词源自希腊语“myelo”（意为“骨髓”）和“phthisis”（意为“消耗”或“衰退”），指正常骨髓结构被浸润组织或非造血细胞取代。骨髓痨既可源于骨髓原发病变（如原发性骨髓纤维化），也可由全身性疾病（如肉芽肿性疾病、脂质贮积病、内分泌病或转移癌）引起。此外，骨髓无效造血可导致脾脏髓外造血及脾肿大，进一步加重血细胞减少。  

骨髓痨患者外周血涂片的特征性表现为幼白幼红细胞增多，即有核红细胞、泪滴形红细胞（dacrocytes）、未成熟髓系白细胞及大血小板共存。然而，幼白幼红细胞现象并非骨髓浸润的特异性表现，亦可见于严重骨髓应激状态（如大出血或脓毒症）。  

骨髓痨作为转移癌的首发表现虽罕见，但已有明确文献记载。本例患者除血细胞减少及幼白幼红细胞增多外，体重下降、骨痛、肺结节及长期吸烟史均提示转移癌可能。实体瘤骨髓浸润可导致无效造血、骨髓内溶血，甚至骨髓坏死。广泛转移的实体瘤可能栓塞小血管，形成肿瘤微血栓、红细胞剪切及血小板消耗——这正是肿瘤相关性血栓性微血管病的特征。此外，血管壁纤维蛋白血栓沉积可致红细胞碎裂，而肿瘤细胞本身可通过分泌携带组织因子的微粒、上调血管性血友病因子合成及诱导组织缺氧，导致凝血功能紊乱。  

最常浸润骨髓并引发肿瘤相关性血栓性微血管病的实体瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌及前列腺癌。结合本例患者长期吸烟史、体重下降、盗汗及全血细胞减少，最可能的诊断为转移性肺腺癌伴骨髓浸润。为明确诊断，需行骨髓活检以寻找实体瘤骨髓浸润及肿瘤相关性血栓性微血管病的证据。  

Rebecca K. Leaf的诊断 

实体瘤（最可能为肺腺癌）骨髓浸润合并肿瘤相关性血栓性微血管病。  

住院初期诊疗经过  

Leonard医生：患者入院后接受胸部影像学检查并行骨髓活检。  

Messick医生：静脉造影胸部CT（图2）显示右肺中叶肺门下方见11 mm分叶状实性结节，纵隔、肺门及锁骨上淋巴结肿大（最大径达26 mm），右肺上叶可见局灶结节样小叶间隔增厚。鉴别诊断包括转移性肺癌、非肺癌来源转移癌、淋巴瘤，感染性病因（如结核）可能性较低。 

胸部CT检查  

静脉注射含碘对比剂后行胸部CT扫描，发现以下异常：  

1. 锁骨上、纵隔及肺门淋巴结肿大，淋巴结形态异常，最大直径达26 mm（图A，星号标记）；  

2. 右下肺门下方分叶状实性结节，直径11 mm（图B，星号标记）；  

3. 右肺上叶结节样小叶间隔增厚及磨玻璃影（图C，箭头标记），此类表现可见于感染、结节病或淋巴管癌病（lymphangitic carcinomatosis）。  

病理讨论  

Derek Loneman医生：骨髓活检标本（图3）示骨髓增生活跃（年龄校正后），80%细胞成分为中等大小异型细胞，核圆至卵圆形，染色质斑点状，胞质少至中等，伴坏死、核镶嵌及挤压伪影。提示转移癌（尤其神经内分泌癌），鉴别诊断包括淋巴瘤及转移性黑色素瘤。免疫组化显示异型细胞CD56、突触素及嗜铬粒蛋白阳性，符合神经内分泌分化；CD3、CD20、MNF116及SOX10阴性。骨髓涂片见罕见大细胞团，核镶嵌及胞质嗜碱性，符合转移癌。  

骨髓活检标本    

H-E染色示异型细胞广泛浸润，染色质斑点状，核镶嵌伴坏死（图A箭头）。免疫组化CD56（图B）、突触素（图C）阳性。骨髓涂片Wright-Giemsa染色见癌巢，胞质稀少，染色质细腻，核镶嵌（图D）。  

外周血涂片（图4）呈幼白幼红细胞反应，可见左移粒细胞、有核红细胞及多染性红细胞。病理诊断为转移性高级别神经内分泌癌。结合影像学（符合原发性肺癌表现），最可能为肺源性转移性小细胞癌。 

瑞氏-吉姆萨（Wright–Giemsa）染色的外周血涂片显示白细胞红细胞母细胞反应（leukoerythroblastic reaction），提示转移性癌浸润骨髓，导致骨髓成熟细胞提前释放至外周血。观察结果包括：  

多染性红细胞（黑色箭头）  

有核红细胞（黄色箭头）  

粒细胞前体左移：可见杆状核中性粒细胞（白色箭头）、晚幼粒细胞及中幼粒细胞。 

病理诊断  

肺转移性小细胞癌伴骨髓痨。  

治疗讨论 

Catherine B. Meador医生：小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，占肺癌的10%-15%。SCLC增殖指数高，确诊时多为广泛期（转移性）疾病。数十年来，广泛期SCLC一线治疗为铂类双药化疗（铂类+依托泊苷），初始缓解率高。近年两项III期随机试验表明，化疗联合免疫检查点抑制剂可延长总生存期，成为当前标准治疗方案。  

尽管多数广泛期SCLC患者一线治疗后可缩小肿瘤负荷，但无法治愈转移性疾病，多数患者1年内复发。复发/难治性治疗选择包括拓扑异构酶1抑制剂（如卢比卡丁），但疗效有限。近期，靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器Tarlatamab获FDA加速批准用于复发广泛期SCLC，客观缓解率40%，中位缓解持续时间达14.9个月，为患者带来新希望。  

SCLC患者常表现为显著转移负荷，多见肺门/纵隔淋巴结肿大及远处转移，而原发肺病灶可能影像学不显著。骨髓活检罕用于广泛期SCLC诊断，但约5%患者初诊时仅累及骨髓。对于影像学提示局限期且外周血涂片提示骨髓浸润者，骨髓活检仍属分期评估内容。  

一线铂类化疗可快速缓解症状，即使体能状态差的患者，若病情恶化与肿瘤相关（系统治疗可逆），仍可考虑化疗。但铂类主要毒性为骨髓抑制，本例患者因骨髓浸润已存在严重血细胞减少，治疗风险超过姑息获益。单药免疫检查点抑制剂虽不导致显著血细胞减少且获批用于非小细胞肺癌等实体瘤，但III期试验未显示其可改善广泛期SCLC总生存期。因此，不适合铂类双药化疗者，支持治疗常为最佳选择。  

随访  

Leonard医生：住院首日，患者多次大量黑便，血红蛋白最低5.7 g/dL，予输血治疗。随后出现乏力加重、注意力下降、意识模糊及不适感加剧。经与家属充分沟通，治疗目标转为姑息护理。患者早年明确表示不愿忍受无助或疼痛状态（源于其护理工作经历），最终于住院第6日在家属陪伴下离世，家属同意尸检。  

尸检  

Loneman医生：尸检（图5）见多器官肿瘤转移。右肺散在小灶实质及胸膜转移，左肺以胸膜结节为主（符合淋巴管扩散）。纵隔淋巴结转移灶最大6.5 cm，胰腺尾部见3.5 cm孤立病灶，肝脏、椎体广泛受累，左肾上腺及左乳腺亦见转移。镜下肿瘤细胞与骨髓活检一致（染色质斑点状，胞质稀少），伴显著出血坏死。免疫组化再次显示神经内分泌表型，排除黑色素瘤（S100及MART-1阴性）。结合吸烟史及影像学表现，符合原发性肺癌，但最大转移灶位于肺外，胰腺等原发部位不能完全排除。 

尸检标本    

右肺散在转移灶（图A箭头），椎体（图B箭头）及肝脏（图C箭头）广泛转移。H-E染色示肿瘤细胞核镶嵌伴坏死（图D）。突触素免疫组化阳性（图E）。

病例来源：

Rebecca K. Leaf, M.D., Brandon H. Case 7-2025: A 65-Year-Old Woman with Weakness, Back Pain, and Pancytopenia.N Engl J Med 2025;392:903-914 DOI: 10.1056/NEJMcpc2412515