病例摘要

患者，男性，70岁，吸烟指数40包年，无肿瘤家族史，目前体能评分（performance status，PS）为 1 分。目前诊断：右中肺淋巴上皮瘤样癌rT0N0M1c （单发脑、脑膜）ⅣB期。

患者2018年9月因“咳嗽”就诊，行胸部CT提示右中肺肿物。2018⁃10⁃22于广东省人民医院行PET/CT，影像见图1，提示：右肺中叶类圆形结节，大小为13×11 mm；叶间及周围区肿大淋巴结，大小约 28× 21 mm，考虑右中肺癌并叶间淋巴结转移。

2018-11-02于广东省人民医院肺二科行手术治疗，术中冰冻提示中下叶间淋巴结转移,后行右中下肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。术后病理示其余清扫淋巴结未见癌转移。术后诊断:右中肺淋巴上皮瘤样癌pT1bN1MOⅡB期基因检测:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型,突变扩增阻滞系统amplification refractory mutation system, ARMS)性;间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)(D5F3)阴性;程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)(22C3)[肿瘤细胞(tumor cell, TC):20%+]。患者拒绝术后辅助治疗,定期随访。

2021年7月患者出现左侧肢体乏力，症状逐渐加 重。2021⁃07⁃18行头部CT提示脑转移；2021⁃07⁃23 行头颅 MR 示右侧颞叶病灶，水肿明显，伴中线移 位，考虑转移瘤（见图 2）。

评价肿瘤进展，无病 生存期（disease free survival，DFS）为 33 月。入院 后查体：PS=3 分，反应迟钝，左侧肢体肌力 4 级。 行胸+全腹 CT 增强检查未见明确进展证据，支 气管镜检查未见新生物。予脱水治疗后 PS=2 分， 神 经 外 科 会 诊 后 建 议 手 术 切 除 右 颞 叶 病 灶 。

2021 ⁃ 07 ⁃ 27 行 腰 椎 穿 刺 术 ，病 理 示 ：脑 脊 液 （cerebrospinal fluid，CSF）发现癌细胞。2021⁃08⁃06 于广东省人民医院神经外科行右颞叶开颅肿瘤切除术，术后病理示：（右颞叶转移瘤）转移性淋 巴上皮瘤样癌，见图 3；

（硬脑膜组织）未见恶性证 据，见图 4。

PD⁃L1（22C3）肿瘤细胞阳性比例分数（tumor cell proportion score，TPS）=60%。基因检测 结果显示，硬脑膜组织和脑转移瘤：EGFR H835L突变阳性；CSF 循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）：未检测到肿瘤相关突变；外周血分子残留 病灶（molecular residual disease，MRD）：阴性。

病史小结：患者老年男性，PS=1 分。目前诊断：右中肺淋巴上皮瘤样癌 rT0N0M1c（单发脑、 脑膜）ⅣB 期。病例特点：（1）右中肺淋巴上皮 瘤样癌术后，脑转移合并脑膜转移，开颅手 术 病理组织 EGFR H835L（+），MRD（-）。（2）CSF 发现癌细胞，CSF ctDNA（-）；硬脑膜组织未见恶 性证据，硬脑膜组织 EGFR H835L（+），颅内肿瘤 病灶完整切除。患者诊治时间轴见图 5。

讨 论：

讨论要点：下一步诊疗计划，科室意见:全脑放疗。理由:(1)尽管CSF cDNA阴性,脑脊液找到癌细胞仍然认定为脑膜转移；(2)淋巴上皮瘤样癌,合并 EGHR H835L(+),缺乏充分靶向治疗证据;(3)外周血MRD阴性,可考虑暂不予以全身治疗。

李景雷（广东省人民医院影像科副主任医 师）：首先，脑转移。该患者的脑转移影像学特征 在头颅 MR 表现得比较典型：小病灶大水肿，占位 效应非常明显。所以该患者考虑神经外科手术切 除是非常合理的，因为可能存在脑疝的风险。其 次，脑膜转移。头颅MR增强压水相序列是观察脑膜转移最好的序列。正常情况下，软脑膜是不显 示的，但如果显示，那就需要考虑该患者是否存在 脑膜转移。但是该患者术前行头颅 MR 检查时无 法保持头部稳定，造成比较明显的运动伪影，判断 起来可信度会下降。患者术后的头颅 MR 正好缺 少了增强压水相序列，建议再补充一次术后头颅 MR协助诊断软脑膜转移。

颜黎栩（广东省人民医院病理科副主任医师）：

该患者的脑转移瘤的手术标本在镜下可以明确地观 察到肿瘤细胞，结合形态学和免疫组化，符合淋巴上 皮瘤样癌的诊断。本院的硬脑膜病理切片未发现 肿瘤细胞和可疑细胞，但硬脑膜组织送检第三方的 基因检测报告提示存在肿瘤相关阳性突变。我们 进一步调阅了送检第三方的蜡块标本，制作一张

HE 切片，仍未发现肿瘤细胞。但在送检第三方的

NGS质控报告中明确写道肿瘤细胞含量小于10%， 说明应该是存在肿瘤细胞，这提示可能用于做质控 的那一张切片应该是有肿瘤细胞的，必要时可联系 第三方调阅该切片。此外，脑脊液中找到癌细胞， 结合我院梅平主任复阅意见，这是一例典型的淋巴 上皮瘤样癌细胞。所以总体而言，脑转移瘤确认是 淋巴上皮瘤样癌；硬脑膜病理标本并未发现肿瘤细 胞，但不排除用于提取 DNA 的切片里含有肿瘤细 胞；脑脊液中确实找到了淋巴上皮瘤样癌细胞。

杨浩贤（中山大学肿瘤防治中心胸外科主任 医师）：患者发现脑转移瘤后，神经系统的症状非 常严重，脑水肿严重，中线已偏移，所以手术治疗 是十分有必要的。而患者目前诊断为Ⅳ期，需要 后续的全身治疗。至于是化疗还是靶向治疗，需 要听取内科专家的意见。

乔贵宾（广东省人民医院胸外科主任医师）：

这个患者十分特别，脑脊液检查发现了癌细胞，但 是手术和影像均未发现脑膜转移。脑膜转移确实 分散而且病灶不可测量，很难确诊。对于该患者 而言，脑转移病灶已切除，神经系统症状已经缓 解，PS 为 1 分，我认为可以等待，确认脑膜转移的 诊断后再采取治疗措施。

周清：该患者已行两次外科手术，无论是在改 善生存质量还是延长生存时间都起到了重要作 用。那么接下来的放疗和全身治疗将是讨论的重 点，我们先听听放疗科专家的意见。

李伟雄（广东省人民医院放疗科主任医师）：

患者已完成了脑转移瘤的切除，我认为目前是需 要术后放疗的。全脑照射确实能有效降低复发 率，延长患者的生存时间，但有可能会造成一定程 度的神经认知障碍。近五年，放射外科，如立体 定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，

SBRT）的治疗效果与全脑照射相当，而且能降低严 重并发症的发生率。所以，关于后续放疗，我认为 可以灵活选择，并非一定要全脑照射。但是该患 者不仅有脑转移还可能会有脑膜转移，若存在脑 膜转移时则需要采取全脑照射。

刘慧（中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医 师）：淋巴上皮瘤样癌在病理上有点像腺癌又有 点像鳞癌，总体的生存时间更好一些。去年，我 们回顾了本中心的淋巴上皮瘤样癌病例，发现寡 转移的患者很多。该患者如果不算脑脊液细胞 学检查结果，其实是很符合淋巴上皮瘤样癌寡转 移的特点。对于边界清晰的脑寡转移患者，手术 是必须的。至于脑膜转移，虽然脑脊液细胞学检 查结果阳性，但手术病理以及影像学均未见，我 认为不能轻易下诊断。至于后续的全身治疗，我 比较同意乔贵宾主任的意见，可以考虑先观察。 对于全脑照射，我的意见比较保守，因为脑膜转 移对全脑放疗不敏感，预防的效果也不充分。尤其 是与神经外科沟通后，该患者的转移瘤假如边界 清晰，我认为暂不采取全脑放疗。

周清：大家现在对于治疗方案的争议越来越 大，两位放射科专家就是否需要术后放疗提出了完 全不一样的意见。刘慧主任认为可以先暂缓脑部 放疗，而李伟雄主任则推荐了全脑照射。脑脊液检 查发现的癌细胞究竟是局部脑转移脱落的还是软 脑膜转移，病理学结果和 NGS 检查结果出现了分 歧，对于诊断和治疗都造成了巨大的冲突。我们下 面听听内科专家们的意见。

胡家柱（广州市番禺区中心医院肿瘤科主任 医师）：首先，2019 年张力教授发表的文章中指 出［1］ ，肺淋巴上皮瘤样癌生物学特征与鼻咽癌类 似，总体的疗效和预后都是相对比较好的。其次， 患者在第一次手术后分期是Ⅱb期，是应该采取术 后辅助化疗的，但是患者没有治疗。再次，患者脑 脊液中发现的癌细胞和后续送检的标本都有发现

EGFR 的罕见突变，因此我认为需要后续全身治 疗。目前，患者状况较好，全脑放疗可推后。而根 据欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南，脑内肿瘤负荷高的患者可以 采用鞘内注射，可推荐的药物和剂量都只有个案报 道，证据级别不高。至于靶向治疗，也只有个案报 道，没有充分证据，也应该放后线治疗方案中。对 于系统治疗，我推荐全身化疗加免疫治疗。

王芬（北京大学深圳医院肿瘤内科副主任医 师）：患者脑脊液检查发现了癌细胞，我认为还是有 脑膜转移的发生，因此现阶段需要系统性的全身治 疗。靶向治疗对于该罕见突变的证据不多，仅有几 例个案报道，暂不予考虑。至于免疫治疗，患者的 原发灶及脑脊液中的癌细胞都有较高的PD⁃L1表达 率，存在免疫治疗获益的可能性，因此我也是推荐 免疫联合化疗的方案。脑部放疗上，我同意刘慧教 授的意见，可以先等等。

周清：两位内科专家的意见比较一致，都是推 荐化疗加免疫治疗。因为无论是否患者有脑膜转 移，都是有脑转移的，都算Ⅳ期，需要后续的全身治 疗。那么，究竟该患者是需要全身治疗还是可以大 胆地等待检查结果暂时不做治疗呢？我们听听吴 一龙教授的意见。

吴一龙（广东省人民医院肿瘤学教授）：我觉得这个病例是非常特殊的，但是我们同样也能把它归 纳成几个问题。第一个问题，大家对这个患者术后 没有做辅助治疗耿耿于怀。但是我们回顾ADAURA 研究中安慰剂组 N1 肺癌患者中位无病生存期 （disease free survival，DFS）是28个月左右，这个患者 已经生存了33个月。自ADAURA研究结果出来之 后，我们对全球肺癌术后辅助化疗进行一个现状调 查，发现肺癌接受术后辅助化疗的依从性并非如想 象中高，有30%的患者是不愿意化疗的。我们说术 后辅助化疗是标准治疗，但实际临床实践上很多患 者是不愿意去做辅助化疗的。对于这个患者而言， 不能说他疾病进展就归因于他没有做辅助化疗。这 个观点我不太认同，因为这个患者的术后 DFS 比 ADAURA研究中安慰剂组患者的中位DFS要长。 第二个问题，就是如何处理脑转移的病灶。我们 有两个局部治疗手段，一个是手术，一个是放疗，我们 究竟是选择手术还是选择放疗呢？这个应该是比较 容易达成共识的。这个患者孤立脑转移病灶，神经系 统症状非常严重，脑水肿严重，中线偏移，手术应该是 优先选择的；但是如果没有水肿，没有严重的神经系 统症状，那么放疗也是一个很好的治疗方式。 第三个问题，究竟什么是脑膜转移？硬脑膜转 移属于脑膜转移吗？目前患者硬脑膜组织病理提示没有发现癌细胞，但送基因检测的硬脑膜检测出 EGFR H835L（+）等肿瘤基因突变。但硬脑膜是一 层致密结缔组织，没有血供，肿瘤细胞是很难长进 去的。虽然目前诊断脑膜转移的金标准就是脑脊 液细胞学检测，但金标准是不是代表 100%？有没 有可能是1%是特殊的病例呢？究竟是肿瘤直接侵 犯脑膜，还是存在软脑膜转移呢？所以我认为目前 我们还无法100%肯定脑膜转移。

MDT小结

l   暂予以观察处理，补充术后头颅 MRI、脑脊液 细胞学及 NGS 检查，待结果回报后决定下一步治疗方案。

l   后记：患者2021⁃08⁃11及2021⁃09⁃09行头颅MR 增强检查，均提示脑膜未见异常强化。2021⁃09⁃06再次 行腰椎穿刺，脑脊液病理示未见恶性肿瘤细胞，NGS 检查结果：未见明显基因突变。建议患者2~3个月定 期行脑脊液细胞学检查。

参考文献：卢红莲,孙浩,董嵩.一例肺癌术后复发单发脑及脑膜转移病例讨论[J].循证医学, 2022, 21(06):379-384.