在2019新型冠状病毒(Covid-19)大流行之前，一名17岁男童因胸痛、晕厥、心电图异常以及血肌酸激酶和肌钙蛋白t水平升高被收入本院儿童重症监护病房(ICU)。该患者既往体健，直到此次入院前5日出现发热、恶心、腹泻、肌肉疼痛和胸痛，胸痛放射到左肩，深呼吸或平躺时，胸痛加重。患者发生了1次非血性、非胆汁性呕吐。发病第二天，患者到另一家医院的初级保健诊所就诊，被诊断为病毒性疾病，给予糖皮质激素肌肉注射，雾化吸入沙丁胺醇，并建议患者服用布洛芬和对乙酰氨基酚。在接下来3日内，发热和腹泻消退，但胸痛、肌肉痛和恶心持续存在，并伴有食欲下降和手指发冷、苍白。

入院当天上午，患者出现头晕。当患者站起来喝水时，感到不稳，视力减退，并发生晕厥，但在1分钟内恢复了意识。我们呼叫了急救医疗服务人员，他们在到达时发现患者意识清醒，生命体征正常。通过指尖检测获得的末梢血糖水平为1.3mmol/l,静脉给予硫胺素和50 ml 50%葡萄糖溶液，然后由救护车将患者转运至另一家医院的急诊科。

  到达另一家医院时，患者诉左侧胸骨旁胸痛，他的胸痛评分为4分(0～10分，10分表示最严重的疼痛)。体温为36.9℃,脉搏为106次/分，血压为126/72 mmHg,呼吸频率为23次/分，通过鼻导管以2L/分的流速吸氧时，氧饱和度为93%。我们注意到脉搏血氧仪体积描记波形的幅度较低，并且难以获得血氧饱和度。体重为95.3 kg,体质指数为32。手指发凉，毛细血管再充盈时间为3～4秒。血碱性磷酸酶、胆红素和乳酸水平正常；其他实验室检查结果见表1。血清毒理学筛查结果为阴性。胸片显示心脏轮廓边缘性增大。

将钙的数值换算为毫摩尔/升（mmol/L），需乘以0.250；葡萄糖数值换算为毫摩尔/升（mmol/L）需乘以0.05551；尿素氮数值换算为毫摩尔/升（mmol/L）需乘以0.357；肌酐数值换算为微摩尔/升（μmol/L）需乘以88.4。

参考值受多种因素影响，包括患者群体特征及实验室检测方法。本文采用的麻省总医院（Massachusetts General Hospital）参考范围适用于非妊娠且无可能影响检测结果的疾病状态的成年患者，因此可能不适用于所有人群。

  心电图显示正常窦性心律，心率为100次/分(图1)。I导联和II导联出现ST段抬高和PR段压低。无心房或心室异位。

  经胸超声心动图示左室轻度向心性肥厚，左室容积及收缩功能正常，左室射血分数为63%;无室壁运动异常。右心室容积及收缩功能正常。无二尖瓣脱垂，但有轻度二尖瓣反流。主动脉内径在正常范围内，无心包积液。多普勒成像显示收缩期和舒张期速度正常.

  Dr.Wolf到达医院3小时后，患者被救护车转至本院儿科ICU。入院时，患者自诉在近1年有意减了45 kg。他没有服用任何药物、草药或营养补剂，也没有过敏史。患者与母亲及弟弟同住。他做运动；他没有已知的与任何病人的接触史，也没有性行为。患者不吸烟、不饮酒，也不使用非法药物。患者母亲患高血压、未明确的心脏病和反复流产史。一个兄弟在出生56天死于猝死。外祖母有高血压、糖尿病，姨妈有系统性红斑狼疮(SLE)伴肾炎。

  检查时，患者看起来一般情况良好。体温为37.6℃,脉搏为111次/分，血压为148/72 mmHg,呼吸频率为23次/分，通过鼻导管以2L/分的流速吸氧时，氧饱和度为100%。手指史发冷且苍白的。皮肤检查显示腹部有条纹。流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)检测均为阴性。尿比重1.031,pH 6.0,蛋白1+。给予患者补液、布洛芬和法莫替丁治疗，并停止了吸氧。

  在接下来的24小时内，患者的胸痛症状减轻，心电图较前正常。血肌酸激酶、肌钙蛋白T、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平也较前降低。患者出院回家。医生建议他按需服用对乙酰氨基酚和布洛芬缓解疼痛，并安排了与儿科心脏病专家的随访。10天后，在心内科门诊，病人诉胸痛已经缓解。他看起来很健康。脉搏为86次/分，血压为151/77 mmhg,其余检查结果无明显变化。Dr.Benavidez:心电图显示正常窦性心律，心率为82次/分(图1)。Ⅲ导联和aVF导联有非特异性st段改变，不再出现st段抬高和PR段压低。Dr.WolF:肾脏超声检查正常。医师开出了氨氯地平，并安排了儿童肾脏专科医师和医学遗传学家的随访，但患者没有按时赴约。出院后6周在初级保健诊所进行的实验室检查结果见表1。在入住儿科ICU约9.5个月后，患者因发热、不适、恶心、呕吐、腹泻、胸骨中部疼痛和头晕15小时到另一家医院的急诊科就诊。他的胸痛评分是6分。体温为39.3℃,脉搏为119次/分，血压为134/61 mmHg,呼吸频率为20次/分，患者呼吸环境空气时的氧饱和度为98%。检查时,手指毛细血管再充盈时间为3~4秒。

图1 心电图检查 首次入院当日（图A）为患者在其他医院急诊科初次就诊时获取的心电图，显示为100次/分的窦性心律；I、II、V5和V6导联可见临界性ST段抬高及PR段压低。首次入院10天后获取的心电图（图B）显示为82次/分的正常窦性心律，ST段抬高与PR段压低已消失。首次入院约9.5个月后获取的心电图（图C）显示为126次/分的窦性心动过速，并存在房性和室性期前收缩，伴T波低平。

  心电图显示窦性心动过速，心率为126次/分(图1)。有频繁的房性和室性期前收缩，T波弥漫性变平。

  胸部正侧位x线片显示心脏扩大，表现为心胸比例增加，左心房明显增大(图2)。肺血管充血伴轻度间质性肺水肿和少量左侧胸腔积液，这些发现提示充血性心力衰竭。

      Dr.Wolf患者再次通过救护车转入本院儿科ICU。入院时，患者胸痛已减轻，他似乎一点也不痛苦。体温为38.8℃,脉搏为134次/分，血压为129/49mmHg,呼吸频率为27次/分，患者呼吸环境空气时的氧饱和度为98%,体重83.9 kg。心脏听诊，节律不规则，其余检查结果正常。尿液分析示比重1027,pH5.0,蛋白1+。给予患者硫酸镁、磷酸钠、氨氯地平、法莫替丁、昂丹司琼、对乙酰氨基酚和布洛芬治疗。

在接下来的2天，患者出现持续发热和间歇性胸痛，并出现高血压，血压测量值高达187/97mmhg。给予肼苯哒嗪和拉贝洛尔，并增加氨氯地平的剂量。检查时，手臂和腿部近端肌肉的肌力IV级。手指可见发冷、苍白，未见甲襞毛细血管异常。其余检查结果无异常

血肌钙蛋白T水平降至0.57 ng/ml,血肌酸激酶MB同工酶水平降至50.2 ng/ml,而血肌酸激酶水平升高至8336U/1。尿肌红蛋白水平为283μg/I(参考值≤21 μg/1D)。甲状腺功能检查结果正常。通过指尖检测获得的末梢血糖测量值低至22 mg/dl(1.2 mmol/1),尽管有常规饮食和静脉注射含葡萄糖的液体。这些数值未被同时进行的中心静脉血糖测定所证实。结合其他检查结果，我们做出了诊断。

鉴别诊断：

Dr Puneeta Aryu:这名17岁的男孩在9.5个月内因胸痛两次入院。第一次发作的胸痛伴有晕厥，在无干预的情况下迅速消退以及无心悸症状使人放心晕厥不是由心脏原因引起。为了构建鉴别诊断，我将首先定义最初的胸痛综合征，然后考虑他的其他表现症状和体征如何帮助缩小可能诊断的范围。

胸痛：

该患者自诉胸痛位于左侧胸骨旁区域，放射至左肩，在深呼吸或平躺时加重。这些特征提示疼痛本质上是胸膜炎，可能是由胸膜炎或心包炎引起。摩擦的强度不同，可以在一段时间内增减，因此，听诊检测摩擦的敏感性也各不相同，这在很大程度上取决于听诊的频率。

在该患者的序贯心电图上观察到的st段抬高和PR段压低的模式与心包炎相符。在心包炎患者中，ECG检查结果随时间推移而变化，通常经过4个阶段。第1阶段发生在最初数小时至数天内，表现为弥漫性ST段抬高和PR段压低，V1和aVR导联ST段压低和PR段抬高。这些发现与该患者首次入院当天到另一家医院就诊时的ECG检查结果一致。第2阶段发生在出院后的前几天至第1周，包括st段和pr段异常的缓解，这些异常在该患者出院后10日预约到心脏病诊所进行随访时获得的ECG中可见。第3阶段发生在心包炎发病后数天至数周，以弥漫性T波转换为特征。第四阶段是心电图的正常化。

图2 首次入院9.5个月后的胸部影像
后前位胸片（图A）显示心脏扩大，心胸比为60%，双肺下野可见肺血管充血伴间质性肺水肿；左侧胸膜线增厚（箭头），提示少量左侧胸腔积液，左肺下叶心影后方见斑片状肺不张。侧位胸片（图B）显示水平裂增厚（箭头），提示充血性心力衰竭，同时可见左心房扩大（箭号），导致左主支气管向后移位，可能加重下叶肺不张。

该患者有许多ECG检查结果符合心包炎的诊断，这提示心包炎症是其当前疾病的一个关键特征。值得注意的是，初次就诊时获得的超声心动图未显示心包积液，但心包炎可能无积液。肌钙蛋白T水平升高提示心肌炎症，并且给予布洛芬后胸痛减轻，未见局部室壁运动异常。这些可见于30%～40%的心肌炎病例。综合这些特征，我将他的胸痛综合征诊断为心包炎。

肌肉疼痛：

在第一次住院期间，该患者出现肌痛和血肌酸激酶水平明显升高，这些发现提示肌肉损伤；血丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平也升高，这可能是由于肝脏炎症。然而，天门冬氨酸氨基转移酶也由骨骼肌分泌。在伴有明显肌痛的情况下，这些实验室检查异常与肌炎的诊断一致。

感染：

心包炎、发热和肌炎这些都可以用急性病毒性疾病来解释。许多病毒可引起心肌炎症和肌炎，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(虽然该患者是在Covid-19大流行之前发病)、流感病毒、柯萨奇病毒、eb病毒、单纯疱疹病毒、副流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒、埃可病毒、水痘病毒、麻疹病毒、HIV和登革病毒。该患者的流感病毒、副流感病毒、腺病毒和HIV检测结果为阴性。此外，患者可能接种过水痘病毒和麻疹病毒疫苗，并且无已知的巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、HIV或登革热病毒流行病学暴露史。过去一年中有临床意义的体重下降病史提示这是一个更慢性的过程。此外，超声心动图显示左心室轻度向心性肥厚，没有任何左心室流出道梗阻或主动脉缩窄的证据，这一发现符合长期高血压。该患者表现的几个方面无法用急性感染性疾病来解释，因此我将考虑心包炎的其他潜在原因。

自身免疫疾病：

心包炎可合并自身免疫性疾病，如SLE,也可引起发热和肌炎。鉴于该患者的家族史包括母亲的反复流产和高血压，以及姨妈的SLE伴肾炎，因此自身免疫性疾病是该患者的一个重要考虑因素。此外，该患者的两项体格检查结果指向自身免疫性疾病。首先，外周血血糖测定结果提示明显的低血糖，但没有这种情况的症状或体征，这一发现提示了假性低血糖的可能性，即外周静脉血液中的葡萄糖水平低于中心静脉血液中的葡萄糖水平。假性低血糖是由于毛细血管流量低时组织对葡萄糖的提取增加和葡萄糖转运时间增加引起的。当心输出量不足或雷诺现象导致过度的血管收缩时，就会出现提取和传输时间增加。其次，在手指冷且毛细血管充盈缓慢的情况下，观察到质量较差的体积描记。虽然低心排血量可以解释假性低血糖和体积描记曲线不佳，但该患者的血流动力学稳定以及体格检查中正常的心肺结果提示，雷诺现象更有可能是原因，从而增加了自身免疫性疾病的可能性。然而应该注意的是，该患者的病史中不包括手指的三相颜色变化(这是雷诺现象的典型表现),而且体格检查未发现提示甲襞毛细血管炎变化的阳性体征。

初诊临床表现的再评估

该患者的最初表现可以重新定义为一名17岁男孩，有自身免疫性疾病家族史，有临床显著体重下降和高血压的个人病史，表现为心肌心包炎、肌炎、可能的肝炎和可能的雷诺现。6然而，自身免疫性疾病通常需要数月至数年的时间才能在临床上完全“确诊”,在首次就诊时可能难以做出明确诊断。事实上，这名患者最初很可能被认为患引起心肌心包炎的感染，因此出院后他接受了对乙酰氨基酚和布洛芬治疗以控制疼痛，并在出院后10日与心内科医师进行了随访。

首次入院后的补充诊疗发现：

出院后1周和6周实验室检查提示贫血和淋巴细胞减少。此外，红细胞沉降率和血液天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平升高。这些发现提示在首次入院后持续6周的炎症存在。急性病毒性疾病不太可能持续这么长时间。第二次入院时(第一次入院后9.5个月),患者出现对称性近端肌无力，同时肌酸激酶水平升高和肌红蛋白尿。这些发现提示炎性肌病，如多发性肌炎。该患者的疾病特征与SLE(心包炎、淋巴细胞减少和贫血)、硬皮病(高血压)和多发性肌炎的特征重叠。在几个月期间出现的这些症状和体征(包括心包炎或心肌炎、肌炎和可能的雷诺现象)提示有重叠综合征，如混合性结缔组织病。我建议进行进一步评估，包括检测抗u1-核糖核蛋白(RNP)抗体和抗核抗体(ANA)、心脏磁共振成像(MRI)和肾血管成像。

DR.PUNEETA ARYA的诊断：

重叠综合征，如混合性结缔组织病。

病理学讨论：

Dr.MR.Murali:表2总结了第二次住院期间获得的血清自身抗体谱。对HEp-2细胞进行的间接免疫荧光检测显示，ANA滴度非常高(>1:5120),核型呈斑点状。这种斑点模式见于针对核成分的抗体，如小核RNPs (snRNPs)、RNA结合蛋白和DNA结合蛋白。针对双链DNA、脱氧核糖核蛋白或组蛋白的抗体预期为核周型。该患者的抗双链dna抗体检测结果呈阴性。snRNPs、RNA结合蛋白和DNA结合|蛋白可溶于生理盐水，因此被称为可提取核抗原。

了解可提取的核抗原谱是诊断该患者的关键(图3)。

图3 U1-RNP分子结构示意图
在DNA转录过程中，内含子通过由5种小核RNA（snRNA）及其他蛋白亚基组成的复合体（即小核核糖核蛋白颗粒[snRNP]或剪接体）从前体RNA或核不均一RNA（hnRNA）中被切除（剪接）。主要剪接体包含U1、U2、U4、U5和U6 snRNA，这些RNA通过多种RNA-RNA及RNA-蛋白质相互作用参与剪接过程。snRNP的RNA成分富含尿苷，而抗原表位则由与尿苷富集RNA结合的蛋白质构成。例如，U1-RNP抗体的特征是其对70 kDa、C蛋白及33 kDa（A蛋白）的特异性识别。抗体与这些表位的结合特异性决定了可提取性核抗原（如Sm抗原和RNP）的识别谱系。

紫色标记多肽（70 kDa、C蛋白及33 kDa的A蛋白）：主要被抗U1-RNP抗体识别的表位所在

黄色标记多肽（28 kDa的B蛋白、29 kDa的B'蛋白及16 kDa的D蛋白）：被抗Sm抗体识别的表位所在

C、D、E、F、G表位：还可与U1、U2、U3及U4/6 snRNP结合，促进表位共享并最终导致表位扩散

该患者的抗u1-RNP抗体滴度非常高。鉴于C、D、E、F和G表位可与U1、U2、U3和U4/6结合，并且C是U1-rnp和Smith之间的共同表位，因此本例中观察到的抗Smith抗体阳性结果最好用表位扩散现象来解释。抗smith抗体的阳性滴度(可以通过表位扩散现象解释)以及抗双链DNA抗体的缺失排除了SLE的诊断。

混合性结缔组织病的定义为有血清学和临床特征。这些特征已被纳入各种分类标准。当患者有混合性结缔组织病的特征(如该患者的抗u1-rnp抗体滴度阳性),但不符合明确的风湿性疾病的分类标准时，他们被诊断为未分化的自身免疫性风湿性疾病。在这些患者中，随着时间推移的表现通常可以鉴别疾病，患者最终满足SLE、系统性硬化症或其他定义的风湿性疾病的分类标准。

实验室诊断：

未分化自身免疫性风湿病。

第二次入院期间进行的其他检查包括心脏MRI,MRI显示不对称的左心室肥厚，早期钆增强图像上的心肌和骨骼肌异常突出，以及晚期钆增强图像上的心包突出。肾脏磁共振血管造影正常。

鉴于临床表现的异质性和我们目前对潜在病因的了解有限，风湿病重叠综合征的总体治疗根据患者和医生的不同而有很大差异。然而，一线治疗几乎总是包括使用糖皮质激素进行免疫抑制。在该患者中，糖皮质激素治疗的剂量和途径是基于及时治疗活动性、有症状的心肌心包炎的目标。没有证据表明该患者的高血压是由肾血管性原因引起，超声心动图上的向心性左心室肥厚提示一个与基础风湿性疾病无关的慢性过程。然而，制定治疗决策时仍需考虑患者的原发性高血压。

与儿科心脏病科会诊后，我们的目标是考虑到该患者的高血压和肥胖，使用替代方案限制其大剂量糖皮质激素治疗。我们最终决定给予糖皮质激素冲击治疗，采用低于常规剂量的甲泼尼龙静脉给药，同时对住院患者进行仔细监测并提供抗高血压管理。这一较低的剂量使高血压得到充分控制，并给予每日两次脉冲剂量的甲泼尼龙输注。几天后，在临床改善和心肌酶水平有下降趋势后，患者出院，并开具每日口服泼尼松的处方。

未分化自身免疫性风湿病或混合性结缔组织病的长期治疗包括使用减少糖皮质激素用量的方案来治疗最突出和最严重的疾病特征。该患者的疾病表现最符合肌炎重叠综合征的定义，但对于任何未分化的风湿病综合征，仔细筛查并识别隐匿性或后期演变的特征是制定治疗决策的关键。有抗u1-rnp抗体的患者发生间质性肺疾病、肺动脉高压以及心包和心肌疾病的风险增加。因此，除了对肌肉和心肌酶水平进行纵向评估之外，我们计划通过以下方式对该患者进行多器官受累的筛查：肺部和心血管疾病(包括硬皮病样改变伴肺动脉高压)、肾脏和肾血管受累、CREST综合征特征(钙质沉着症、雷诺现象、食管运动障碍、硬化症和毛细血管扩张)、血管炎、抗磷脂抗体综合征引起的血栓形成。随后的评估结果包括类风湿因子和抗jo-1抗体的阴性检测，jo-1抗体是一种肌炎特异性抗体，常见于与抗合成酶综合征相关的自身免疫性肌病患者。

该患者最初接受口服泼尼松治疗时表现良好，但3个月后，他开始不定期接受泼尼松减量疗程。在接下来的一年里，他错过了后续的访问。患者在决定停止服用泼尼松约6个月后再次出现疲劳复发，并被发现有肌酶水平升高和白细胞减少伴淋巴细胞减少。患者继续接受泼尼松治疗，但在接受抗高血压药治疗期间，随着高血压持续存在和左心室肥厚进展，患者选择接受脉冲剂量甲泼

尼松龙和利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗治疗3个月后，患者反应良好。长期而言，患者接受了约5个月间隔的利妥昔单抗治疗，并每日接受吗替麦考酚酯治疗以维持疗效。

最终诊断：

未分化自身免疫性风湿病。 

病例来源：

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE/新英格兰杂志