病例

患者是一名50岁的女性，因右上腹胀痛5年余就诊。2年前患者曾于当地医院查胃镜示食管静脉轻度曲张。腹部CT增强提示肝硬化、脾大和门脉高压（图 A）。血常规示三系减少。肝功能仅GGT 轻度升高（62U/L）。追问病史，患者3年前有为期2周的中药服用史，药物成分不详。家族史方面，患者否认家族近亲结婚史，但其小弟在大约20岁时被诊断患有肝硬化和慢性肾脏病，并在43岁时因肝肾功能衰竭去世。

体格检查示脾大，未见腹壁静脉曲张，腹水征阴性。自身抗体结果提示ANA 1：80，抗nRNP/Sm抗体阳性，F-actin 33.32，IgG升高（18.0 g/L）。病毒性肝炎标记物均为阴性。MRCP没有发现大胆管异常。复查胃镜示食管胃底静脉重度曲张，红色征阳性（图 B、C）。肝穿刺病理显示小叶内肝细胞肿胀变性，偶见点状坏死，灶性区域肝窦轻度扩张。门管区轻度慢性炎症，炎症细胞主要为淋巴细胞，胆管板畸形易见，未见小叶间胆管炎及管周纤维化（图 D）。Masson 染色观察到部分区域纤维组织增生伴间隔形成（图 E）。CK7 免疫组化提示胆管反应（图 F），同时在胆管上检测到上皮细胞粘附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的表达（图 G）。

由于患者肝穿刺结果提示明显的胆管板畸形，结合其家族史与MRCP结果，考虑诊断为门脉高压型先天性肝纤维化。进一步完善全外显子测序发现了 TULP3（GenBank：NM_003324.5）的双等位基因突变，可导致“肝肾心退行性纤维化”。这一突变（c.253+1G>A）是经典的+1剪接突变，并且在人群中出现的频率极低（gnomAD：ALL0.0008%-EAS：0.000%），因此根据ACMG指南，可将其归类为可能致病的突变。随后，患者的家属也完善了基因检测。结果发现她的父亲、健在的兄弟、儿子和女儿都是变异基因的携带者，家系图如图 H 所示。

文献回顾

肝肾心退行性纤维化是一种纤毛病，由Devane等人于 2022年首次描述，其特征是不断进展的退行性肝纤维化、纤维囊性肾病和肥厚型心肌病。该病由 TULP3的纯合或复合杂合双等位基因突变导致，呈常染色体隐性遗传。TULP3 编码 Tubby-like protein 3 ，是一种由 442 个氨基酸组成的蛋白质，是鞭毛内运输（intraflagellar transport，IFT）的适配蛋白，可以通过与 IFT-A（complex A）结合，连接 IFT-A和负载物，因此在纤毛组装和维持中发挥关键作用。TULP3突变可导致 ARL13B 、INPP5E 和 GPR161 的转运受损，从而造成 WNT和 TGF-β 通路失调。此外，这一突变还可能通过削弱纤维化关键调控蛋白 SIRT1 对促纤维化信号通路的调节作用，促进纤维化的进展。
患者最初的肝脏表现均为肝功能异常，尤其是胆汁淤积相关的生化指标升高。发病年龄呈现显著的个体差异，部分病例在婴儿期即可出现相应的临床表现。其最显著的临床表现为严重的非肝硬化性门脉高压，可表现为血小板减少、脾肿大、腹水及食管胃底静脉曲张出血等。腹部影像学检查可观察到肝脾肿大、肝实质不均和门静脉高压的征象。肝脏组织病理学结果各异，常见的表现是门管区纤维化，伴有极少量炎症细胞浸润和中度非特异性胆管反应。先前文献报道，在一例肝移植患者的肝脏标本中观察到不伴有胆管板畸形的胆汁性肝硬化。与之前的报道不同，该患者的肝脏活检结果呈现出典型的先天性肝纤维化组织学特征，这进一步强调了遗传学检测在疾病诊断中的关键作用。在治疗方面，以降低门静脉压力为治疗目标的干预措施，如非选择性β受体阻滞剂（nonselective beta-blocker, NSBB）或经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS），是临床实践中不可或缺的。在能够实现肝脏纤维化逆转的特异性药物出现之前，患者肝脏的纤维化进程将持续进展至肝硬化，最终患者可能都需接受肝移植以改善预后。
患者的肾脏表现具有异质性，通常在肝脏表现出现后才会发现 eGFR下降，而肥厚型非阻塞性心肌病可能要到患者六七十岁时才会出现。TULP3变异是否会导致其他并发症，如视网膜变性或糖尿病，目前仍是未知数。因此，定期进行的全面系统评估，尤其是心脏和肾脏的评估，对于这些患者的治疗具有至关重要的意义。

 治疗和随访

患者完善了肾脏和心脏的评估，均未发现明显异常，复查 IgG 也降至正常水平。最后，我们给予了卡维地洛治疗以降低门脉压力。截至目前，患者未出现上消化道出血、肾功能减退或肥厚型心肌病的相关症状，且随访工作仍在持续进行中。

文献引用：Chenyi Jiang, Min Lian, Xiong Ma,A Rare Case Mimicking Congenital Hepatic Fibrosis,Gastroenterology,Volume 167, Issue 6,2024,Pages 1087-1090,ISSN 0016-5085,

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