病例分析

患者男性，22岁，因"腹泻、皮肤色素沉着5个月"于2021年1月收入北京协和医院。2020年9月中旬患者无诱因出现腹泻，2 ~ 4次/d，为褐色糊状便或水样便，量中，偶为暗红色血便，伴脐周隐痛，视觉模拟评分为3分，并出现双下肢对称性凹陷性水肿，手足指趾甲增厚，手足色素沉着，无口周黑斑、脱发、味觉异常。就诊于外院查血常规正常，血清白蛋白、免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）下降，炎性指标正常，癌胚抗原、抗核抗体阴性。胃肠镜示胃、全结肠及直肠大量增生性病变，病理示增生性息肉样改变伴间质水肿。胶囊内镜示十二指肠、空肠明显毛细淋巴管扩张，伴多发片状充血，回肠黏膜绒毛增粗增长。PET/CT示胃窦部壁增厚伴FDG代谢增高（SUVmax 4.6），考虑炎性病变可能大。肠道失蛋白核素显像未见明确胃肠道丢失蛋白征象。查外周血及结肠息肉全外显子测序未见经典的遗传性错构瘤息肉病致病基因突变位点。考虑Cronkhite-Canada综合征（Cronkhite-Canada′s syndrome，CCS）可能，予口服美沙拉嗪1 g tid治疗后，双下肢浮肿略改善。发病以来体质量下降8 kg。既往病史：否认反复呼吸道感染史，磺胺过敏史，否认毒物接触史，否认息肉病、肿瘤家族史。

体格检查

体温36.5 ℃，脉搏100次/min，体质指数25.5 kg/m2。全身浅表淋巴结未及肿大，双手指甲、双足趾甲增厚，双手足掌侧色素沉着（ 图1 ）。头发、眉毛无脱落，眼睑无水肿，眼睑、口周无色素沉着，双肺呼吸音清，心律齐，未闻及心脏杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音3次/min，双下肢无水肿。

图1患者治疗前外胚层改变图　1A、1B：患者双手色素沉着、指甲增厚

图2患者治疗前内镜图　2A、2B：胃体、胃窦满布息肉、结节，息肉见黏膜充血水肿；2C、2D：盲肠、升结肠多发色红息肉，成簇分布

实验室检查

白细胞8.63×10⁹/L，嗜酸性粒细胞绝对值0.55×10⁹/L，血红蛋白145 g/L，血清白蛋白32 g/L，肌酐92 μmol/L，红细胞沉降率3 mm/h，超敏C-反应蛋白1.15 mg/L，肿瘤坏死因子-α 11.7 pg/mL。IgM 0.29 g/L，IgA正常，IgG 4.47 g/L，IgG4 1.97 g/L，血清蛋白电泳、免疫固定电泳均为阴性。血巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA阴性。总25羟维生素D 13.3 ng/mL。粪便常规：褐色糊便，潜血阳性，苏丹Ⅲ染色阴性。尿常规正常。

影像学检查

腹盆增强CT+小肠重建示胃壁、全结直肠、小肠广泛多发黏膜皱襞异常增厚、强化增高，伴胃腔内多发息肉样小突起；腹膜后、肠系膜根部多发淋巴结影。

内镜检查

胃镜示全胃弥漫分布、成簇息肉，息肉充血明显，息肉间黏膜充血水肿明显，可见色素沉着（ 图2A 、 图2B ）；十二指肠球腔多发小息肉，可见淋巴管扩张样改变；病理示符合增生性息肉。结肠镜示盲肠、升结肠起始部满布色红、成簇分布息肉样隆起，未见正常回盲瓣结构，息肉间黏膜充血、粗糙不平，全结肠、直肠可见多发色红无蒂、亚蒂及带蒂息肉（ 图2C 、 图2D ）；病理示盲肠息肉固有腺体显著增生，部分伴囊性扩张，存在轻中度炎性细胞浸润及嗜酸性粒细胞浸润，符合错构瘤性息肉；升结肠息肉间黏膜未见明显急慢性炎症表现。内镜检查后腹泻加重，4 ~ 5次/d，伴便血增多。

多学科讨论

消化内科：本例患者青年起病，存在多发胃肠道错构瘤息肉及皮肤色素沉着、指趾甲营养不良的外胚层改变，血白蛋白及免疫球蛋白水平下降，综合临床表现、辅助检查、内镜及组织病理学改变，考虑CCS可能，但患者起病年龄较小，无脱发、味觉异常，核素检查未发现明确失蛋白肠病证据，胃肠息肉病理与幼年息肉综合征（Juvenile polyp syndrome，JPS）的典型息肉相似，临床上需与遗传性错构瘤息肉病鉴别，但患者无息肉病及肿瘤家族史，色素沉着部位未出现在口周、肛周，内镜下无食管受累表现，而且曾查外周血及组织的全外显子测序未发现上述经典的致病基因突变，因此考虑遗传性错构瘤息肉病可能性不大。

病理科：患者存在胃肠多发息肉，组织病理学特点为息肉固有腺体显著增生，部分伴囊性扩张，存在轻中度炎性细胞浸润及嗜酸性粒细胞浸润，符合错构瘤息肉的病理特点。Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）的胃肠道息肉典型病理改变为息肉内存在树杈状的平滑肌核心，表面上皮形态正常，与本例患者不符。JPS的胃肠道息肉病理学表现为息肉间质成分增加、腺管扭曲扩张，有上皮炎性改变，与本例符合。CCS的错构瘤息肉特点与JPS相似。息肉间黏膜病理是否存在异常有助于鉴别JPS和CCS，前者息肉间黏膜病理组织活检往往正常，后者在息肉间黏膜组织病理学检查常存在明显的炎性改变。本例患者结肠息肉间黏膜组织活检未见异常，这一点支持JPS，但考虑到CCS在不同疾病活动状态、不同部位的组织病理学差异较大，CCS无法除外。综上，单从本例组织病理学结果无法鉴别JPS和CCS。

皮肤科：患者存在皮肤色素沉着，四肢尤著，掌纹处明显，同时存在指趾甲增厚，并不存在PJS的典型皮损，考虑符合CCS的外胚层受累改变。CCS的外胚层改变还包括脱发、味觉减退等，但仅有部分患者同时出现皮肤色素沉着、指趾甲增厚、脱发和味觉减退等上述4种改变。其外胚层改变的机制，考虑一方面与CCS继发营养不良所致，另一方面，考虑与机体自身免疫紊乱相关。针对患者的上述外胚层改变，暂不需加用皮肤科用药，可积极治疗原发病，外胚层改变会得到改善。

营养科：患者腹泻、体质量下降、轻度低白蛋白血症、维生素D缺乏，存在营养不良风险。除原发病治疗外，需积极肠内营养支持，患者此前曾行核素显象未见明确蛋白丢失，可优先考虑给予肠内营养为主，推荐低脂饮食，做好微量元素和维生素长期补充，尤其是脂溶性维生素。如患者后期出现白蛋白显著下降，存在肠道失蛋白，可考虑给予中链脂肪酸膳食或补充中链脂肪酸肠内营养制剂。

治疗经过

经罕见病多科会诊讨论，综合患者临床表现，考虑CCS可能。予口服泼尼松50 mg/d，1个月后规律减量，每周减量5 mg减至20 mg/d后，每周减2.5 mg减至15 mg/d维持，辅以肠内营养支持、碳酸钙片、骨化三醇治疗，继续口服美沙拉嗪。

治疗结局及预后

患者出院2个月后腹泻改善，黄褐色成形便1 ~ 3次/d，偶有便血，皮肤色素沉着、指趾甲营养不良好转，仍间断出现双下肢水肿，监测血白蛋白27 ~ 30 g/L，间断输注白蛋白治疗，并出现轻度贫血，体质量未增加。出院5个月后患者出现皮肤色素沉着略加重，伴上腹不适、纳差，大便正常，血白蛋白42 g/L。复查结肠镜示结直肠息肉数量减少、黏膜充血减轻。病理示横结肠结肠黏膜慢性炎，隐窝结构扭曲，隐窝上皮增生，固有层略水肿，可见嗜酸性粒细胞浸润，部分腺上皮呈低级别异型增生，符合错构瘤息肉伴低级别异型增生。考虑CCS治疗部分有效。鉴于患者年轻，胃肠道息肉病变重，经激素治疗5个月后仍有明显肠道病变，且皮肤色素沉着反复，有加强治疗的指征。遂加用硫唑嘌呤，起始量为50 mg qd加至150 mg qd维持，并停用美沙拉嗪。2022年7月，患者排成形便，1 ~ 2次/d，少量便血，双手色素沉着消退，遗留双拇指指甲变形，体质量稳定。复查血白蛋白、血红蛋白、IgG、IgM均正常。复查胃镜：胃窦、胃体见数个小息肉样隆起，较前明显好转；病理示胃窦大弯符合增生性息肉，伴黏膜肌增生。结肠镜：结肠息肉数量较前明显减少，病变间黏膜充血减轻，较前明显好转。最终诊断为CCS。

讨论

CCS是一种非遗传性错构瘤息肉病，又名胃肠道息肉-色素沉着-脱发-指（趾）甲营养不良综合征，以胃肠道多发错构瘤性息肉和外胚层改变为特征的一种罕见疾病。消化道症状包括腹泻、腹痛，可并发消化道出血和肠套叠。外胚层改变包括色素沉着、脱发、指甲脱落或增厚及味觉减退等。CCS患者息肉多分布在胃肠，而食管罕见，在疾病活动期息肉间黏膜常充血水肿，最经典的胃肠息肉病理为错构瘤性息肉。日本CCS患病率约为3.7/1 000 000人，截至2018年我国仅报道83例。CCS发病机制尚不明，研究发现CCS胃息肉中抑制素βA（INHBA）表达上调，其可能参与胃息肉的形成，但后续机制有待进一步研究。笔者团队发现半数以上的患者存在FDFT1、LOC400863、MUC6等18个基因的潜在致病胚系突变，通路富集支持CCS存在固有免疫紊乱的遗传背景。

CCS缺乏诊断金标准，目前诊断标准为患者存在吸收不良、外胚层改变、胃肠道弥漫性分布息肉且存在典型的错构瘤息肉的病理改变，并除外其他息肉病。CCS需与遗传性错构瘤息肉病（HPS）相鉴别，包括JPS、PJS、PTEN突变错构瘤息肉病。JPS多幼年起病，可出现腹泻、便血、体质量下降、低白蛋白血症；错构瘤息肉可分布在全胃肠道，典型息肉外观为球形，表面可有糜烂；但JPS外胚层病变不突出，且以结直肠息肉最常见，胃息肉次之，小肠息肉相对少见；50% ~ 60%患者存在SMAD4、BMPR1A胚系基因突变。PJS又名黑斑-息肉综合征，以消化道错构瘤息肉、皮肤黏膜色素斑为最突出临床特点；息肉可见于全胃肠道，以小肠尤著，部分患者以肠梗阻、肠套叠起病；95% PJS患者有皮肤黏膜受累，常表现为口周、鼻周及手足的深蓝色或深棕色色素沉着斑，通常先于消化道症状出现，部分患者在青春期或成年后变淡；且90%以上PJS确诊患者存在STK11胚系突变。Cowden综合征是PTEN突变错构瘤息肉病中较常见的一种，其错构瘤改变可发生在内胚层、外胚层、中胚层，多在青年前发病，表现为胃肠错构瘤息肉、食管糖原棘皮症、皮肤外毛根鞘瘤、皮肤角化病、口腔乳头状瘤，还可出现神经节瘤性息肉、黏膜内脂肪瘤等改变；11% ~ 80% Cowden综合征存在PTEN基因胚系突变。
CCS存在自身免疫紊乱。前期研究发现CCS胃肠道息肉中IgG4阳性浆细胞浸润明显增加，支持IgG4参与CCS发病。但亦有研究发现CCS患者非腺瘤性息肉的IgG4阳性率为13.9%，且未达诊断IgG4相关疾病的病理组织学标准；CCS患者中外周血IgG4可升高，比例仅为10%。活动期CCS患者可能存在肠黏膜屏障损伤，致肠道失蛋白，包括白蛋白和免疫球蛋白的丢失，外胚层表现可能与蛋白丢失和吸收障碍有关。本例患者尿蛋白阴性，进食尚可，无明确肿瘤征象，尽管外院查白蛋白核素显像未见胃肠失蛋白表现，但该检查存在10%~19%假阴性。本例患者大量胃肠道息肉、血白蛋白及免疫球蛋白下降，治疗后改善，故考虑患者病初存在胃肠道失蛋白。
CCS的治疗尚无指南或共识推荐，首选为中等或足量激素（相当于泼尼松0.5 ~ 1 mg·kg-1·d-1）治疗1个月，后逐渐减量。大部分患者可以达到完全或部分缓解，但激素减量过程中易复发，对于复发患者推荐加用免疫抑制剂。小剂量激素维持也有助于控制病情，预防复发，但其安全性仍有待研究。近半数患者病程中并发消化道腺瘤或异型增生，故建议于缓解期在内镜下切除大于1cm的息肉，如并发肠梗阻、消化道大出血、恶变，需行手术切除。CCS的总体预后较以往明显改善，5年生存率达到87.4%。
综上，本例患者慢性病程，存在消化道错构瘤息肉、非特征性的外胚层改变，且发病年龄轻，疾病的诊断在很长的时间内无法明确，给医生及患者带来巨大的挑战。在此种情况下，只有依托于强大的多学科团队协作，良好的医患共同决策，才能做出合理的治疗决策，并通过随访治疗效果来观察疾病转归，最终能明确诊断和取得理想疗效。

文献引用：徐秋实,张润丰,金丽鑫,等. 多学科团队协作诊治Cronkhite-Canada综合征一例[J]. 中华炎性肠病杂志,2023,07(04)：375-378.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20221111-00181

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