随着全球抗菌素耐药性（AMR）的加剧，传统抗生素治疗面临严峻挑战。抗生素滥用导致肠道菌群失衡，破坏天然微生物屏障，使得耐药菌（如耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、艰难梭菌等）过度增殖并扩散耐药基因。在此背景下，菌群移植（FMT）作为一种通过重建健康肠道菌群生态来对抗感染的新策略，逐渐成为减少AMR的潜在突破口。本研究研究发现接受粪菌移植（FMT）治疗的患者多重耐药菌（MDRO）感染复发时间更长，且研究揭示了FMT可能提供了一条利用菌株竞争来减少MDRO定植的途径。

一、研究过程

共招募11名肾脏移植受者，随机分配到两个组，FMT组6人，如果在第36天的肠道菌群培养中检测到MDRO阳性，则再次进行FMT；观察组5人，观察组先观察，如果在第36天的肠道菌群培养中检测到MDRO阳性，则进行FMT。FMT治疗方式：所有参与者都接受聚乙二醇肠道准备，随后通过灌肠的方式接受FMT。安全性评估：记录并比较两组的不良事件，评估FMT的安全性。有效性评估：通过比较两组第36天的MDRO粪便培养结果来评估FMT的有效性。微生物组和代谢组分析：对参与者的粪便样本进行高通量测序和非靶向代谢组学分析，以评估FMT前后的微生物组变化和代谢变化。菌株替换分析：通过全基因组测序，分析FMT后耐药菌株与敏感菌株的替换情况。

二、研究结果

1、FMT与肠道准备后观察具有相似的安全性跟踪患者肾移植后的活检和排斥情况，并检查了HLA抗体水平，未发现排斥迹象。此外，没有受试者出现临床诊断的排斥反应。HLA抗体未发现统计学上的显著变化。总之，在FMT后，本试验没有观察到患者同种异体移植物排斥反应或HLA抗体水平上升。

2、FMT加速了MDRO的非定植化，并防止了MDRO感染的复发。比较了观察组和治疗组两组人，在治疗开始后的第36天，观察组的所有5个人的粪便样本中都发现了MDRO（多重耐药细菌），而治疗组中只有1个人的样本中有MDRO，在第二次FMT后的第10天MDRO消失了（图1A、B、C)。比较FMT治疗组和没有接受FMT的观察组在感染MDRO的时间上的差异，发现接受FMT治疗的人复发MDRO感染的时间也更长（图1D）。总的来说，接受FMT治疗的人不仅在治疗后MDRO减少得更快，而且在治疗后再次感染MDRO的时间间隔也更长。

图1.临床试验参与者中的多重耐药菌非殖民化和复发性感染。（A）临床试验方案，蓝色瓶子描绘聚乙二醇肠道准备（prep），棕色瓶子描绘FMT灌肠；（B）完成至少一个访视周期的参与者的（MDRO）选择性粪便培养结果（N=11）；（C）Kaplan-Meier图；（D）Kaplan-Meier图

3、FMT沿着两条不同的微生物组轨迹修复了MDRO定植。对参与者粪便样本进行宏基因组测序，发现与FMT治疗前相比，FMT治疗后，检测到的病原体属的中位相对丰度平均降低了3.1%；样本中的微生物多样性增加；样本中微生物的基因覆盖率（也就是基因的丰富程度）降低；微生物群落的稳定性相对提高（图2B、C、D）。这表明FMT能显著减少患者体内病原体丰度，增加微生物多样性。此外，参与者在开始研究前的微生物组状态有两种不同的类型：一种是接近健康状态的，另一种是严重受损的（图2E）。在微生物组受损严重的三名参与者（PM05、PM06和PM09）中，接受一次FMT后，样本中检测不到MDRO了。而在微生物组破坏不那么严重的组中，有57%的人在接受一次FMT后，粪便中还能检测到MDRO。说明FMT作为一种治疗方法在不同个体中的有效性不同，取决于个体原有的微生物组状态和破坏程度。

图2.FMT 后用于 MDRO 非定植的微生物组动力学。(A)粪便供体的属水平组成和 FMT 剂量批次;（B）逆辛普森指数;（C）抗菌素耐药性基因的标准化覆盖率（D）主坐标分析 （PCoA）;（E）来自 PREMIX 的样本之间 Bray-Curtis 差异

4、FMT后，ESBL菌株(产β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌，有耐药性)被非ESBL菌株取代。本试验在4名接受FMT治疗的人中，检测到了同种ESBL菌株，这种菌株对抗生素有抵抗力，属于MDRO（多重耐药细菌）。在治疗后，其中3个人（PM01、PM03和PM04）的粪便检查显示没有ESBL菌株了。在FMT治疗之前，研究发现耐药的细菌之间的基因非常相似，相似度超过了99.98%。治疗之后，这些耐药的细菌被一些对抗生素更敏感的细菌取代了，这些新细菌的基因相似度在97.4%到99.7%之间（图3B）。这表明FMT治疗后，原本耐药的细菌被其他抗生素敏感的细菌替代了。

图3.FMT后用非ESBL菌株替换ESBL菌株的基因比对和宏基因组覆盖率（A）参与者细菌分离株基因组、聚类代表性基因（B）代表性ESBL和非ESBL分离株基因组覆盖宽度趋势

三、结论

FMT等微生物组疗法可能提供了一条利用菌株竞争来根除MDRO定植的途径。该试验表明减少RTR中的MDRO定植可以减少MDRO感染复发，这在改善AR患者护理和公共卫生响应以及降低SOT受试者以外患者群体的医疗保健成本方面具有广泛潜力。综上所述，微生物组疗法有可能抵消AR定植和感染不断增加的趋势。

文章来源：Woodworth MH, Conrad RE, Haldopoulos M, Pouch SM, Babiker A, Mehta AK, Sitchenko KL, Wang CH, Strudwick A, Ingersoll JM, Philippe C, Lohsen S, Kocaman K, Lindner BG, Hatt JK, Jones RM, Miller C, Neish AS, Friedman-Moraco R, Karadkhele G, Liu KH, Jones DP, Mehta CC, Ziegler TR, Weiss DS, Larsen CP, Konstantinidis KT, Kraft CS. Fecal microbiota transplantation promotes reduction of antimicrobial resistance by strain replacement. Sci Transl Med. 2023 Nov;15(720):eabo2750. doi: 10.1126/scitranslmed.abo2750. Epub 2023 Nov 1. PMID: 37910603; PMCID: PMC10821315.