［摘 要］目的：观察口服草乌甲素(bulleyacinitine A,BLA)片治疗带状疱疹急性期疼痛的疗效。方法：将带状疱疹急性期疼痛病人100例按照就诊先后顺序分为对照组和治疗组（每组50例），两组病人均给予相同的常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予口服BLA。观察和记录两组病人治疗前、治疗后第1周、2周、3周、4周的疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分、睡眠质量(quality of sleep,QS)评分、治疗有效率以及带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)的发生率。结果：与治疗前比较，两组病人治疗后各时间点的VAS评分和QS评分均显著降低(P<0.05)；与对照组相比，治疗组VAS评分和QS评分变化更为显著(P<0.05)；治疗组在治疗后第1周、2周的有效率显著高于对照组，同时PHN的发生率与对照组相比显著降低(P<0.05)。结论：早期口服BLA对带状疱疹急性期的疼痛具有显著缓解作用，可以缩短疼痛时间，提高病人睡眠质量，降低PHN的发生率，且无明显不良反应，具有一定的临床应用价值。

 带状疱疹(herpeszoster,HZ)是由水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)引起的急性炎症性疾病，发病率呈显著上升趋势，神经痛为HZ特征性临床表现之一。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)是HZ最严重的并发症，严重影响病人身心健康和生活质量，甚至引发焦虑、抑郁和自杀等。临床上主要采用抗病毒、抗炎镇痛和促进神经修复等方法治疗急性期HZ。虽然早期、足量、足疗程、联合治疗是HZ治疗的基本原则，但流行病学调查显示仍有9%～34%的HZ病人会发展为PHN。因此，治疗HZ的重要环节就是早期干预并最大程度的控制急性期疼痛，降低或预防PHN的发生。

 草乌甲素(bulleyacinitine A,BLA)是Na通道拮抗剂，可有效抑制Nav1.7和Nav1.8电流的传导，具有显著的抗炎、镇痛和免疫调节作用，临床上广泛用于治疗类风湿关节炎、膝骨关节炎、颈肩腰腿痛和癌性疼痛等。HZ急性期应用BLA是否可以有效缓解带状疱疹神经痛和有效降低PHN的发生，国内文献报道相对较少。黄媛馨等的研究初步发现，HZ急性期口服BLA有助于缓解疼痛，但病例数相对较少。在此研究背景下，本研究选取我科100例具有显著神经痛的HZ急性期病人，在常规治疗基础上联合早期口服BLA，分析BLA对HZ的临床疗效和安全性，以期达到规范化使用BLA，并改善国内HZ和PHN的治疗现状，惠及更多的病人。

方   法

 1.一般资料

 本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会审核(KY 2020-044-02)，选取疼痛科2019年3月至2021年10月收治的具有显著神经痛的带状疱疹急性期疼痛病人100例，按照就诊先后顺序分为对照组（常规治疗）和治疗组（常规治疗+口服草乌甲素片），每组50例。两组病人性别、年龄、病程、疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分、睡眠质量(quality of sleep,QS)评分比较差异均无统计学意义（P>0.05，见表1）。

 纳入标准：①发病4～10天内；②有带状疱疹的典型皮损和神经痛（VAS评分≥5）；③首次就诊前未采用其他治疗方法；④均签署治疗知情同意书并能配合完成复诊周期。

 排除标准：①严重肝胆脾肺肾等脏器病变或全身衰竭者；②有系统性疾病或恶性肿瘤者；③长期应用激素或免疫抑制剂者；④对草乌甲素、泛昔洛韦、普瑞巴林和甲钴胺等药物过敏者。

 2.治疗

 所有入选病人均给予相同的基础治疗，包括抗病毒、营养神经、镇痛、神经阻滞等常规治疗。具体如下：泛昔洛韦（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H19991075），每次0.25 g，每日3次，服用1周；甲钴胺片（卫材中国药业有限公司，国药准字H20030812），每次0.5 mg，每日3次，疗程为4周；普瑞巴林胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字J20160021），第1天每次75 mg，每日1次，第2天每次75 mg，每日2次，疗程为4周；2%利多卡因1 ml（双鹤药业有限责任公司，国药准字H11022295）+弥可保0.5 mg（卫材中国药业有限公司，国药准字J20170016）+复方倍他米松注射液0.5 ml（MSD Merck Sharp＆Dohme AG，国药准字J20140160），用生理盐水稀释成5～10 ml的消炎镇痛液，对疱疹侵犯区域的神经（如三叉神经、枕神经、肋间神经、坐骨神经、椎旁神经等）及疱疹周围行局部注射，每周1次，3次1个疗程。

 治疗组在此基础上给予口服草乌甲素片（赛福美，云南昊邦制药有限公司，国药准字H20057421），每次0.4 mg，每日3次，疗程为4周。

 两组病人试验期间均不使用与本疾病相关的其他中西医治疗措施，包括针灸、拔罐、放血等。

 3.随访和数据采集

 使用PASS 15.0软件计算样本量，根据文献对照组的4周有效率为52.9%，试验组的4周有效率为68.3%，设双侧α=0.10，把握度70%，根据公式计算得到对照组和试验组各需要50例，总计纳入100例病人，无失访病例。

 对所有病人随访至入组后8周，均采用标准随访表格记录研究信息，入组时采集信息包括年龄、病程（发疱至入组的时间）、发病部位、VAS评分和QS评分。第1、2、3、4周时采集VAS评分、QS评分及不良反应，第8周时采集PHN的发生情况。

 VAS评分标准：0分：无痛；1～3分：轻度疼痛（可以忍受且不影响睡眠）；4～6分：中度疼痛（疼痛明显，影响睡眠）；7～9分：重度疼痛（疼痛难忍，难以入睡）；10分：剧烈疼痛。

 QS评分标准：0分：睡眠没有受影响，5分：完全不能入睡。分值越高，睡眠质量越差。

 4.疗效指标

 本研究主要疗效指标为治疗第1、2、3、4周的VAS评分和QS评分的有效率，治疗有效定义为：（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分≥50%。次要疗效指标为治疗第1、2、3、4周的VAS评分和QS评分。

 5.统计学分析

 本研究数据分析采用R 4.0.5(http://www.R-project.org,The R Foundation)，所有统计推断均采用双侧检验。数据分析采用全分析集(full analysis set,FAS)，数值变量采用均数±标准差(x±SD)表示，分类变量采用例数/百分比表示，正态分布的数值变量、偏态分布的数值变量、分类变量进行组间比较分别采用独立t检验、Mann-Whitney U检验和卡方检验。本研究设计多个时间点的组间比较，属于重复测量数据，因此本研究针对次要结局的组间比较使用了混合效应模型。P<0.05为差异具有统计学意义。

结   果

 1.两组治疗前后VAS评分和QS评分有效率比较

 在第1周和第2周时，治疗组VAS评分有效率显著高于对照组(X 2=21.8,P<0.001;X 2=24.9,P<0.001)，在第3周和第4周时两组病人接近或达到全部治愈，组间比较无显著性差异（见表2）。表明急性期HZ疼痛的病人在常规治疗的基础上增加BLA治疗可迅速缓解治疗早期（BLA治疗2周内）的疼痛程度，对于治疗后3、4周时疼痛的缓解程度并无进一步的增加。

 在第1周和第2周时，治疗组QS评分有效率显著高于对照组(X 2=7.3,P=0.007;X 2=5.1,P=0.024)，在第3周和第4周时两组病人接近或达到全部治愈，第3周时两组间比较无显著性差异，在第4周时治疗组QS评分有效率高于对照组（见表3）。表明在BLA联合常规治疗的多模式镇痛治疗下，病人的睡眠质量可得到显著的改善，治疗后1、2、4周更为显著。

 2.两组治疗前后VAS评分和QS评分比较

 在第1、2、3、4周时，治疗组VAS评分和QS评分均低于对照组（P<0.05，见表4、5）。表明口服BLA联合常规治疗可显著缓解急性期HZ病人的疼痛程度，且改善睡眠质量。

 3.VAS和QS混合效应模型结果

 从治疗开始到第4周，对照组VAS评分每周减少1.3分，治疗组相比对照组VSA评分每周多减少0.3分(P<0.001)。从治疗开始到第4周，对照组QS评分每周减少0.8分，治疗组相比对照组QS评分每周多减少0.2分（P<0.001，见表6、7）。

 4.两组病人不良反应情况

 治疗期间，治疗组有2例出现轻度恶心，见于开始用药1～3天内，经解释沟通后且能耐受继续服药，未作特殊处理，所有病人均未出现其他系统损害。对照组有3例出现短暂性头晕，未做特殊处理，随着治疗的进行逐渐消失。

 5.两组病人PHN的发生率

 所有病人随访2月时，治疗组有5例发生PHN，发生比例为10%，对照组有16例发生PHN，发生比例为32%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

讨   论

 带状疱疹(HZ)是一种常见的病毒感染性皮肤病，急性期最主要的临床表现之一是神经痛，免疫力低下者、疱疹皮损严重者、急性期疼痛剧烈者易并发带状疱疹后神经痛(PHN)，自发痛、触诱发痛、痛觉过敏和感觉超敏是PHN的主要临床表现。HZ相关性疼痛是严重影响病人情绪、睡眠、工作与生活的重要因素。因此，早期干预，最大程度的减轻疼痛并缩短疼痛持续时间是有效治疗HZ的前提，同时也是降低PHN的关键。

 临床发现，单一治疗并不能有效缓解HZ相关性疼痛。早期使用抗病毒药物在一定程度上可以抑制病毒复制扩散，减轻皮疹严重程度。但抗病毒治疗不能减轻HZ急性疼痛，而且能否有效预防PHN的发生目前尚无明确定论。口服或肌肉注射甲钴胺/维生素B1可以营养受损神经，但需要与其他药物联用，以提升整体临床效果。糖皮质激素在一定程度上可以抑制炎症因子释放，降低神经元损伤，减轻瘢痕和粘连。但专家共识强调必须在系统抗病毒治疗的基础上使用糖皮质激素。中重度镇痛药虽然可以短暂止痛，但存在滥用和药物依赖风险，因此不建议长期应用。荟萃分析显示，即使HZ急性期给予积极有效的治疗，仍有部分病人疼痛未能得到有效缓解，并且还需要承担因大剂量使用药物所带来的不良反应。因此，急性期倡导将多种不同作用机理的药物联合应用，可以起到疗效相加而不良反应不叠加的效果，同时达到有效镇痛的目的。

 研究发现，电压门控钠通道不仅参与疼痛信号的传递和处理，同时也是动作电位产生的基础，脊髓DRG神经元内的NaV1.7及NaV1.8与疼痛关系密切，此外，电压门控离子通道与PHN也有密切的关系。草乌甲素(bulleyaconitine A,BLA)是在云南特色中药滇西嘟拉中提取的生物碱单体，也是中国自主研发并广泛用于临床的Na+通道型镇痛药物，可以有效降低NaV1.7和NaV1.8通道活性，具有显著的外周抗炎、中枢镇痛及免疫调节作用。BLA可以状态依赖性的阻断开放状态的神经元Na+通道，与静息或失活状态的Na+通道不发生相互作用，因此不良反应少。口服BLA已广泛用于治疗各种骨关节炎、神经病理性疼痛以及骨癌和化疗药物引起的慢性疼痛。黄媛馨等初步发现，BLA对HZ急性期疼痛有一定疗效并且有助于降低PHN的发生率，但样本量相对较少。

 基于HZ的治疗现状及BLA的药理学特性和功效，本研究旨在进一步分析其对HZ急性期疼痛的作用以及对降低PHN是否有预防作用。结果显示，在第1周和第2周时，治疗组VAS评分有效率显著高于对照组。治疗组在用药1周时，VAS评分显著降低并且明显低于对照组，提示BLA可以有效抑制HZ急性期疼痛并且起效迅速。治疗第2～4周，治疗组的VAS评分依然显著低于对照组，提示BLA具有持续的镇痛作用。其可能机制为：首先，HZ受损皮肤区存在大量的炎性因子和淋巴细胞浸润，神经轴突的完整性遭到严重破坏，这些可能是HZ产生疼痛的重要病理学因素。而BLA具有显著的抗炎作用，能有效缓解炎性损伤与疼痛。刘延青等将BLA应用于慢性疼痛病人，病人VAS评分显著降低，生活质量显著改善，总有效率高达80.5%。申颖等将BLA加入重度膝关节治疗方案中，效果显著，不良反应少，安全性高。这些数据有力支持了本研究BLA对HZ的抗炎作用。其次，HZ病人免疫调节功能出现紊乱，体液免疫和细胞免疫被激活，CD4＋/CD8＋比值降低，这是HZ发病的重要免疫学机制。此外，细胞免疫功能的降低也是导致PHN发生率增长的主要原因之一。BLA具有显著的免疫调节作用并因此而广泛用于类风湿关节炎的治疗。研究发现，草乌甲素透皮贴剂通过抑制大鼠巨噬细胞的吞噬功能和分泌一氧化氮(nitric oxide,NO)能力从而治疗佐剂性关节炎。因此，本研究结果也可能是BLA发挥了其对HZ病人机体的免疫调节作用。HZ急性期疼痛具有神经病理性疼痛的特点，HZ急性期脊髓DRG内电压门控Na+水平显著增加，而Na+通道阻滞剂可以有效缓解CFA炎性痛，减轻动物实验的神经病理性疼痛症状和痛觉敏化。最新研究显示，BLA通过抑制TRPV1受体功能进而抑制脊髓神经元凋亡，从而减轻大鼠神经病理性疼痛。BLA还可以减轻奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)诱导的大鼠神经病理性疼痛症状，机制可能是通过调节JAK2/STAT3通路而抑制Nav1.6蛋白表达并降低神经元兴奋性。这些数据为本研究结果提供了有效的证据。此外，《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》中也强调了BLA可以用于PHN的治疗。

 流行病学研究表明，睡眠质量差是健康人群发生慢性疼痛的独立危险因素。睡眠质量下降可激发炎症因子的释放，损伤疼痛下行抑制通路，导致病人疼痛阈值降低，增加疼痛敏感性。同时，睡眠障碍在PHN形成机制中也发挥着重要作用，改善睡眠质量有助于降低PHN的发生率。本研究在BLA联合常规治疗的多模式镇痛治疗下，病人的睡眠质量得到显著的改善。在治疗第1周和第2周时，治疗组QS评分有效率显著高于对照组，第3周时两组间比较未见显著性差异，但在第4周时治疗组QS评分有效率高于对照组，且差异有统计学意义。本研究中病人在治疗1周后，两组睡眠情况均较治疗前有缓解，睡眠的改善与疼痛程度下降程度呈正相关。一般而言，VAS评分≥4时，疼痛就会影响病人睡眠，而且VAS评分越高，睡眠质量越差，所以疼痛成为影响病人睡眠质量的一个主要原因。本研究中的病人治疗前均为中重度疼痛（VAS评分≥5），两组病人治疗后不同时间点的疼痛均得到不同程度的缓解，故两组病人睡眠质量较治疗前均有改善，且治疗组的睡眠质量明显优于对照组。既往研究发现，PGE2可以激活组胺能神经系统，增加组胺的释放从而诱导觉醒。PGE2表达增高可能降低睡眠质量，而BLA可以降低PGE2水平，故能进一步提高睡眠质量。本研究结果从机制上来说可能与BLA降低PGE2有关。

 BLA是新型的第三类镇痛药物，极大的避免了NSAIDs和阿片类镇痛药可能导致的胃肠道和心血管及肾脏不良反应、药物依赖等潜在危险。此外，本研究在加入BLA治疗后，普瑞巴林的剂量设定为每次75 mg，每日2次，从而减少了因大剂量使用普瑞巴林而出现的头晕、嗜睡、外周水肿等不良反应，间接地增加了病人的依从性。

 观察期内，对照组有16例病人发生PHN，而治疗组仅有5例发生PHN。提示BLA可能具有预防PHN发生的作用。HZ急性期，炎性反应可直接造成周围神经的破坏，最终促进感觉异常和痛觉过敏的发生，这也是PHN发生的初始原因。同时，HZ急性期的疼痛表现多样，可为烧灼样、针刺样、电击样或刀割样，具有NP的特点。BLA具有显著的抗炎作用在一定程度上预防了PHN的发生。睡眠对生活质量和疼痛有重要的影响，睡眠障碍可以增加病人C反应蛋白水平。改善睡眠有利于缓解疼痛和预防PHN的发生，BLA通过改善睡眠也起到预防PHN的作用。

 综上所述，早期使用BLA与常规药物联合这种多模式镇痛方法具有重要的价值，为临床治疗HZ急性期疼痛可能提供一个新的治疗思路，值得进一步研究与推广。本研究不足之处在于样本量相对偏少，后续工作中将会进一步增加病例数，以期为本研究提供更为充足的证据。