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COVID-19感染患者静脉血栓风险极高。COVID-19感染患者规范抗凝治疗怎么做，一文为您解读。
中国疾控中心周报（CDC weekly）数据显示，新型冠状病毒（COVID-19）再次感染发生率为28.3%[1]。而近期新冠“二阳”、“查漏补缺一阳了”的报道也屡见不鲜。随着我们对新冠的了解加深，除了病毒感染本身外，还有哪些需要注意的并发症？
COVID-19可通过多种机制引发血栓并发症，其中静脉血栓栓塞症（VTE）是导致COVID-19住院患者死亡或预后不佳的重要原因之一。数据提示，新冠住院患者中VTE的总发病率为可达17%，患者全因死亡风险显著高于非VTE组（48%对22%，P=0.007）[2]，基于VTE对COVID-19患者预后的影响，对其进行积极干预势在必行。
对COVID-19患者进行规范的VTE及出血风险评估，遵循指南推荐按照风险级别实施规范的VTE预防措施可显著改善COVID-19患者血栓相关不良预后。2023年1月发布了《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理指南》，为了便于不同专业的医生迅速掌握和规范运用该指南，专家组进一步推出了《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理临床路径与实施规范》（以下简称规范），为COVID-19住院患者的血栓预防和抗凝管理提供标准化的操作流程和实施方案，本文撷取关键信息整理如下[3]。
抗凝治疗前，需先进行VTE风险评估和出血风险评估
规范推荐对COVID-19住院患者进行VTE、出血风险进行动态评估，并给出了规范的评估路径（图1）。进行出血风险评估时，需要从患者因素、基础疾病、合并用药、凝血功能、侵入性操作等方面进行综合评价，国际VTE内科预防注册登记（IMPROVE）风险评估模型是规范推荐的出血评估工具（表1）。根据患者是否存在肾功能不全、活动性肿瘤等合并疾病，中心静脉置管等合并临床情况等进行评分，7分以上者被判定为出血高风险。
图1 COVID-19住院患者的VTE风险和出血风险评估临床路径
表1 IMPROVE出血风险评估模型
不同分型COVID-19患者，如何进行预防性抗凝？
▌轻、中型COVID-19患者
规范指出，对因内科疾病急性加重入院者，明确VTE高风险、且无抗凝禁忌，可使用预防剂量的低分子肝素（LMWH，如依诺肝素40mg 1次/d，皮下注射），也可使用普通肝素（UFH）或磺达肝癸钠。拟行择期外科手术的患者，在等待手术过程中，如VTE高风险、且出血低风险，推荐使用预防剂量的LMWH。因内科疾病急性加重或外科手术入院者，如VTE高风险合并出血高风险，建议使用机械预防。
▌重型COVID-19患者
此部分患者如出血低风险，应尽早给与预防剂量LMWH/UFH抗凝（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射）。如住院期间VTE高风险且D二聚体明显增高（>2~4倍正常值上限）或进行性增高、低氧血症加重等，同时无抗凝禁忌，可给予治疗剂量LMWH/UFH抗凝（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射）。如明确出血高风险，建议进行机械预防，在出血风险降低后，动态评估病情后及时进行药物预防和（或）联合机械预防。
▌危重型COVID-19患者
此部分患者如无抗凝禁忌证，推荐进行药物预防。如没有疑似或确诊VTE的证据，推荐采用预防剂量LMWH/UFH（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射），直至患者降为VTE低风险。如患者存在出血高风险，建议进行机械预防，在出血风险降低后，及时进行药物预防联合机械预防。
此部分患者大多为VTE高风险，一般无需进行VTE风险评估，出血风险评估更重要。若患者无出血高风险，可采用预防剂量LMWH/UFH/磺达肝癸钠（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射）。如出血风险高，可考虑使用机械预防，待出血风险降低，及时加用抗凝药物预防或联合机械预防。基于患者高风险，应注意密切监测临床症状及D二聚体水平，如高度怀疑合并深静脉血栓形成（DVT）和（或）致死性肺血栓栓塞症（PTE），如无抗凝禁忌，尽早启动治疗剂量LMWH/UFH抗凝（如依诺肝素1mg/kg，12h/次，皮下注射）。
▌特殊人群
孕产妇。此部分患者应考虑积极的多学科诊疗（MDT），动态评估VTE风险，若如果COVID-19病情进一步加重，如D二聚体进行性升高、低氧血症加重等，且无抗凝禁忌，可考虑使用治疗剂量的LMWH（如依诺肝素1mg/kg，12h/次，皮下注射）。对于使用LMWH预防的COVID-19孕产妇，预期24小时内分娩者，可考虑根据情况停用抗凝。产后评估如出血风险降低，尽早启动预防剂量LMWH（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射）。对于在围产期内因确诊COVID-19住院的患者，若存在VTE高风险，出院后需至少10d的抗凝预防，部分VTE极高风险者可考虑将抗凝预防时间延长至产后6周，或直至危险因素去除。若患者具有VTE风险合并高出血风险，可考虑使用机械预防。当出血风险降低时调整为药物预防。
肿瘤患者。对于因COVID-19住院的恶性肿瘤患者，评估VTE风险后可以应用预防剂量的LMWH（如依诺肝素40mg 1次/1d，皮下注射）或磺达肝癸钠，若出院前评估仍为VTE高风险，推荐延长抗凝时间至35天或直至危险因素去除。消化道、泌尿系恶性肿瘤患者，出院后抗凝首选LMWH，其他恶性肿瘤患者出院后可更换为直接口服抗凝药。恶性肿瘤患者一旦感染COVID-19，如出现下肢肿胀、低氧血症、呼吸困难加重时应警惕VTE风险，评估后尽早启动LMWH抗凝治疗。
已经出现VTE，抗凝治疗怎么做？
▌COVID-19患者住院期间并发VTE，如何抗凝治疗？
若已确诊VTE的住院患者合并COVID-19，若为轻中型且无需抗病毒治疗，建议继续应用当前抗凝药物。对于进入延展期抗凝或减量的VTE患者，如果COVID-19加重、D二聚体增高，应除外VTE复发可能，在进一步寻找证据的同时将抗凝药物恢复为初始诊断时的抗凝治疗强度，如治疗剂量的LMWH/UFH（如依诺肝素1mg/kg，12h/次，皮下注射）。正在规律应用抗凝药物的VTE患者，若需要抗病毒或其他支持治疗，且并存VTE复发高风险，可考虑将口服抗凝药物更换为治疗剂量的LMWH/UFH（如依诺肝素1mg/kg，12h/次，皮下注射）。
▌应用抗病毒药物，抗凝治疗怎么做？
在使用含肝药酶抑制剂的抗新冠病毒药物期间，如奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦、恩赛特韦等，不建议联用口服抗凝药，可考虑应用LMWH/UFH（表2）。莫诺拉韦虽目前没有药物相互作用的报告，但如需合并抗凝，建议使用LMWH。
规范作出以上推荐的原因是目前临床常用的小分子抗病毒药物可能与口服抗凝药存在相互作用，以奈玛特韦片/利托那韦片组合包装为例，药物产生的细胞色素P450 3A（CYP3A）和P-糖蛋白（P-gp）的抑制作用会导致利伐沙班的血浆浓度增加并对其产生药效学影响，增加出血风险。而当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与华法林联用时，需要密切监测抗凝参数[4]。因此规范不将口服抗凝药作为住院患者的首选抗凝药物，推荐住院患者应首先考虑LMWH。
表2 COVID-19患者应用抗病毒药物时抗血栓治疗调整方案
新冠病毒已成为与我们长期共存的病毒，我们不仅需要重视病毒本身的危害，VTE也是住院患者需要高度关注的问题。考虑适应证及药物相互作用，LMWH是新冠住院患者抗凝治疗的推荐药物，建议选择拥有内科住院患者静脉血栓预防适应证的抗凝产品依诺肝素（表3），通过合理、规范抗凝，降低患者死亡风险，让患者不再历经新冠之殇。
表3 抗凝药物适应证对比[5-13]
注：PE：肺栓塞；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；UA：不稳定性心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗
参考文献：
[1]The Associated Factors of SARS-CoV-2 Reinfection by Omicron Variant — Guangdong Province, China, December 2022 to January 2023 (chinacdc.cn)
[2]Rali P, O'Corragain O, Oresanya L, Yu D, Sheriff O, Weiss R, Myers C, Desai P, Ali N, Stack A, Bromberg M, Lubitz AL, Panaro J, Bashir R, Lakhter V, Caricchio R, Gupta R, Dass C, Maruti K, Lu X, Rao AK, Cohen G, Criner GJ, Choi ET; Temple University COVID-19 Research Group. Incidence of venous thromboembolism in coronavirus disease 2019: An experience from a single large academic center. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021 May;9(3):585-591.e2. doi: 10.1016/j.jvsv.2020.09.006. Epub 2020 Oct 5. Erratum in: J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022 May;10(3):799. PMID: 32979557; PMCID: PMC7535542.
[3]《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理临床路径与实施规范》工作组, 等. 新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理临床路径与实施规范. 中华结合和呼吸杂志 ,2023, 46(4): 336-351.
[4]奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书
[5]依诺肝素钠说明书，批准日期2020年11月05日
[6]那屈肝素钙说明书
[7]达肝素钠说明书
[8]肝素钠说明书
[9]比伐卢定说明书；
[10]磺达肝癸钠说明书
[11]华法林钠片说明书
[12]利伐沙班说明书
[13]达比加群酯说明书
[4M：MAT-CN-2310112；批准日期：2023年5月]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
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