随着痴呆发病率的逐年增高，痴呆的治疗受到极大关注。痴呆治疗方法多样，包括药物治疗、免疫治疗、基因治疗及神经心理治疗等方法。其中药物 治疗仍是现今痴呆治疗主体。近年来针对痴呆治疗药物疗效，除改善认知功能外，更加重视对痴呆患者全面生活质量管理，以最大限度的延缓痴呆的进程。

为规范痴呆治疗，写作组参考了国内外近期发表的相关临床研究、荟萃分析和系统性综述，以循证医学 结果为依据，并结合我国实际情况，编写了痴呆治疗指南，以便指导临床实践。文献证据级别和推荐强 度标准参见本杂志刊载系列中的《中国痴呆与认知障碍指南(一)：痴呆诊断流程》一文(见本刊2011年91卷第9期577-581页)。

一、痴呆的认知功能障碍治疗

(一)胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂临床应用主要包括：

1.阿尔茨海默病（AD）：胆碱酯酶抑制剂增加突触间隙乙酰胆碱含量，是改善痴呆认知功能最主 要的作用机制，也是现今治疗轻、中度AD一线治疗 药物。现有临床使用的胆碱酯酶抑制剂主要包括多 奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻-中度AD患者，改善认知功能、总体印象和日常生活能力疗效确切It-4]（均I级证据）。石杉碱甲治疗AD研究文献报道较少。胆碱酯酶抑制剂中，有部分研究证实多奈哌齐、卡巴拉汀对中一重度AD也有一定治疗效果【51（I级证据）。此外，现有研究显示使用胆碱酯酶抑制剂1～5年内，有延缓痴呆进程的作用，且延缓进程的作用与疗程呈正比怕。7 J。但这一差别是否能在更长的时间内显示有效尚待进一步研究。胆碱酯酶抑制剂 如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，除可改善AD患者认知功能、全面功能和日常功能外，对轻一中度、中一重度AD的早期精神行为异常治疗有效旧引（均为I级证据）。一项临床观察24周的多中心、随机、双肓对照研究，提示卡巴拉汀在改善轻一中度AD精神症状效果较多奈哌齐好，而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好 ̈0|。另一项荟萃分析结果也证实多奈哌齐在副反应方面较卡巴拉汀少¨¨。

2.血管性痴呆：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏对改善血管性痴呆（VaD）患者认知功能、13常生活能力有一定效果 ̈2J。其中，证据最充足，经过大规模、前瞻陛的临床试验报道仅见于多奈哌齐的l临床试验 ̈列（I级证据）。此外，也有研究证实加兰他敏对治疗血管性认知功能障碍和AD合并脑血管病也有一定效果 ̈4|，但基于队列研究的荟萃分析提示加兰他敏胃肠道副反应发生率较高，中途停药率高 ̈引。VaD是一个异质性疾病，近年有研究对胆碱

酯酶抑制剂治疗血管性痴呆亚型疗效和安全性进行探讨，有报道在多奈哌齐（10 mg/d）对伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASIL）患者疗效和安全性观察中，对患者执行功能有改善016]（II级证据）。另有一项小样本、多中心临床研究结果显示，多奈哌齐（5 mg/d）可改善Binswanger型皮质下性血管痴呆患者的认知功能017]（IV级证据）。

3.帕金森病痴呆和路易体痴呆：路易体痴呆（痴呆 with kwy body，DLB）和帕金森病痴呆 （Parkinson disease 痴呆，PDD）均有胆碱能神经递质的不足。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀及加兰他敏可改善DLB、PDD的认知功能，且能减轻淡漠、焦虑、幻觉、妄想及行为紊乱伴发精神症状，包括I级证据'18-19]和II.级证据【驯。

4.其他痴呆：额颞叶痴呆（FFD）也是一种常见的变性病性痴呆，占老年痴呆人群的15%一25%。有报道胆碱酯酶抑制剂治疗FI'D无效（II.级证据）[2H，甚至有研究提示部分FTD患者服用胆碱酯酶抑制剂后可能加重原有的精神行为症状瞄J。其他类型痴呆还包括克．雅病性痴呆、梅毒晚期麻痹性 痴呆、人类免疫缺陷病性痴呆等，或因感染病毒、细 菌后引发的痴呆以及亨廷顿病性痴呆、正常颅压脑积水和其他因缺乏维生素B1、烟酸、维生素B12、叶酸的代谢性疾病并发痴呆(即特定疾病的痴呆)。这些痴呆中，尚无胆碱酯酶抑制剂治疗报道。

5.用法及注意事项：现有的胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆的作用机制不尽相同。多奈哌齐是选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，用法用量为：起始剂量5 mg，1次/d，服用4周后可增至lO mg，1 0“，/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障碍，也可改为早餐前服 用。卡巴拉汀为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双向抑制剂，用法用量为：起始剂量为1.5 mg，2 7X/d;如

患者服用至少4周以后对此剂量耐受良好，可将剂量增至3 mg，2影d;服用至少4周以后对此剂量耐受良好，可逐渐增加剂量至4.5 rIlg，以至6 mg，2彬d。加兰他敏为乙酰胆碱酯酶抑制剂，并可使前烟碱受体发生变构。起始剂量为5 mg，2次/d，1周后可改为一次10 mg，2次/d，餐后服用。4种胆碱酯酶抑制剂间药物活性的差异也支持在AD治疗中，胆碱 酯酶抑制剂药品问的转换治疗，如AD患者使用多奈哌齐治疗无效或不能耐受副作用停药的患者，换

用卡巴拉汀继续治疗，约56.2%患者仍可获得较好疗效'23训。

胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆较为安全，仅少数患者在服用过程中，可能出现恶心、食欲下降等胃肠道反应。不良反应发生与使用存在明确的量效关系，通常较高的剂量容易导致副反应发生。新近上市卡巴拉汀透皮贴剂和多奈哌齐口腔崩解片增加了AD患者服药依从性，一定程度上可减少药物副反应发生陋圳。需要指出的是，倘若治疗中出现副作用(如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退等)或体重下降，应将每日剂量减至患者能够耐受的剂量为止。

(二)兴奋性氨基酸受体拮抗剂

美金刚是一个对中、重度AD疗效确切的药物，可有效改善患者的认知功能、全面能力、日常生活能力∽圳（均I级证据）。最新研究报道提示美金刚对轻度、轻一中度AD治疗也有一定效果旧o（I级证据）。一些总结先前队列研究资料荟萃分析显示，使用美金刚6个月内可显著抑制AD从中度向重度痴呆发展的进程，对延缓认知衰退有部分效果III.】。美金刚单独使用具有较好的耐受性口1|，在研究中也有美金刚与多奈哌齐或卡巴拉汀合用减缓中.重度AD患者认知功能衰退[32矧（II.级证据）。针对轻度AD，也有研究报道美金刚可与胆碱酯酶抑制剂联合治疗轻、中度AD，但疗效尚无一致性结论m矧（均I级证据）。美金刚可用于轻度到中度之间的VaD患者啪羽J。新近队列荟萃分析中，2个研究显示美金 刚对改善患者认知功能和精神行为效果较好，但对临床全面能力提高效果不明显b8|。美金刚有较好的耐受性，在这些研究的亚组分析研究中[39j，认知功能的优点在具有小血管疾病患者亚群中更为突出。

美金刚也被用于治疗DLB，但目前文献报道较少。有报道提示约2/3的DLB患者能耐受美金刚

的治疗，并可改善临床症状，但少数患者可能加重激 惹、妄想和视幻觉等精神症状㈣】。针对美金刚治疗PDD，已有几项基于小样本随机、双肓、安慰剂对照研究，结果证实美金刚治疗PDD患者疗效、安全性较好，可选择性提高患者的记忆、执行功能、日常生活能力、情绪障碍和运动功能以及全面功能【4142J。美金刚治疗PDD的疗效和安全性有待大样本临床试验进一步验证。现有小样本、对照研究美金刚治疗Wernenick脑病，结果显示对患者全面功能有一定改善，且安全性和耐受性好（1V级证据）（五）J。但试验样本少（仅lO例），其结果尚待进一步探讨。美金刚每日最大剂量20 mg，用法用量为：为了减少副作用发生，起始剂量5 nag，1 7欠/d，晨服;第2周增加至每次5 mg，2 O：/d;第3周早10 mg，下午服5 mg;第4周开始服用推荐的维持剂量每次10 mg，2次/d。可空腹服用，也可随食物同服。美金刚治疗痴呆安全，偶有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦，以及焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和增加。

(三)中药干预

现有治疗痴呆中药为银杏叶提取物（EGb 761） 和鼠尾草提取物（Sage）。关于银杏叶对AD防治效 果尚存争议，先前大部分研究均报道银杏叶对AD有轻微治疗作用，可改善患者出现的神经精神症状，延缓痴呆病程III.1（II.级证据）。但另一些试验则对银杏叶提取物改善AD认知功能等疗效提出相反的结论，且有研究者认为先前临床研究在研究方法方面存在不足。而美国从2000至2009年间开展的一项纵向随访6年的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果显示，银杏叶提取物不能有效降低正常老人或轻度认知功能损害患者出现AD概率III.1（II.级证据）。因此对银杏叶是否防治AD尚无定论。有报道中药鼠尾草提取物可改善轻、中度AD认知功能，并能一定程度缓解患者激越症状III.3（II级证据）。此外，新近有研究提示一种含有何首乌磷脂前体、维生素B6、维生素c和叶酸等成分保健食品对改善轻度AD患者记忆，尤其是单词延迟回忆和全面功能有效H ̈（II.级证据）。但上述研究结果文献报道少，且样本量小，结论尚待验证。在我国有关中药和针灸的研究也有很多报道，但终因缺乏随机对照试验而不能进行评估并做出推荐【勰删。因此，中药提取物作为AD治疗药物尚缺少足够的循证医学证据。

(四)脑代谢赋活剂

脑代谢增强剂对痴呆治疗效果，现有报道中阴 性结果较多，仅有几个小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD研究可能有效。但一项较为有力的基于随机、安慰剂对照研究的荟萃分析提示，没有充足的证据证实西坦类对AD有效mJ。

(五)影响自由基代谢的药物

自由基对膜的脂质过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用，可导致细胞衰老死亡。抗氧化剂中主要包括维生素E、雌激素等。AD和VaD患者 血浆中存在维生素E含量低。维生素E在数量上是大脑最主要的亲脂抗氧化剂，先前曾有研究中认为维生素E可以有效地抑制脑脊液脂蛋白和大脑脂质的氧化，延迟AD患者的进程。但随后研究则认为没有充足的证据来说明维生素E治疗AD有效[511。甚至有部分前瞻性研究显示雌激素加孕激素在绝经后的妇女，随访4年发现有增加痴呆危险m】。因此，抗氧化对痴呆防治作用仍是一个尚待探讨的问题。

(六)其他

一些基于随机对照试验的荟萃分析结果显示尼麦角林、尼莫地平、包括麦角碱类等扩血管药物，均 无足够的证据证实对AD、VaD有治疗作用陋3蚓。但有研究提示尼莫地平可能对预防皮质下型VaD心血管事件发生有一定益处 ̈副（II.级证据）。他汀类是治疗高脂血症的药物，先前曾有一些回顾性或横断面研究发现其能降低AD发病率。但一些大型研究和临床荟萃分析显示，普伐他汀惭】、阿托伐他汀[57]等他汀类药物均不能有效改善痴呆认知功能障碍，也不能降低AD发病风险“8J。阿司匹林对VaD的疗效却尚存争议。早期小规模试验、空白对照试验观察阿司匹林可改善VaD认知功能[5明（III.级证据）。但荟萃分析结果则显示，阿司匹林对VaD无效（四）】。与阿司匹林研究结果略不同，针对己酮可可碱的双盲随机对照试验显示，较

安慰剂组能显著地改善血管性痴呆整体和认知功 能M¨。基于4项双盲随机对照试验的系统回顾提示有改善认知功能的趋势旧1(I级证据)。应该指出的是，虽然现有临床研究未显示治疗血管危险因素药物对改善VaD认知功能损害的效果，但是有效地控制各种血管性危险因素（抗高血压、抗血小板、控制糖尿病及调血脂等）仍是VaD治疗中一项重要措施。

【推荐】

必须与患者或知情人充分地讨论治疗益处及其可能出现的不良反应【专家共识】。明确诊断为轻.中度AD患者可以选用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）治疗【A级】。

胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）可用于治疗轻.中度VaD患者【B级】。胆碱酯酶抑制剂可用于路易体痴呆和帕金森病痴呆的治疗【A级】。明确诊断为中一重度AD、VaD患者可以选用美

金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗【A级】。应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据患者病情及出现不良反应程度，选择停药或调换其他胆碱酯酶抑制剂进行治疗，治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应【B级】。银杏叶制剂或鼠尾草提取物可能对治疗AD有效，尚待进一步验证【专家共识】。轻一中度AD患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦或奥拉西坦、维生素E等作为胆碱酯

酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同治疗药物【专家共识】。 在VaD治疗中应有效地控制各种血管性危险因素(抗高血压、抗血小板、控制糖尿病及调血脂等)【专家共识】。

二、痴呆精神行为症状治疗

(一)痴呆精神药物的使用原则及注意事项

1．痴呆患者精神药物的使用原则：

(1)评估用药的必要性，权衡用药的利弊，谨慎调整剂量；

(2)坚持个体化用药原则，首选口服药物，并参考药物副作用，选择合适药物；

(3)低起始剂量，缓慢增量，直至症状改善。

(4)精神症状首选非典型抗精神病药，例如利培酮、奥氮平、思瑞康等；改善抑郁症状首选SSRI类抗抑郁药，例如西酞普兰、舍曲林等；存在焦虑症状者若应用SSRIs类效果不佳，可选择苯二氮革类药物。

2．痴呆患者的用药注意事项：

(1)肾脏排泄能力减退、肝脏代谢缓慢，密切观察药物不良反应，防止药物蓄积；

(2)注意躯体疾病和药物的相互影响；

(3)锥体外系副作用可加重运动障碍、跌倒；

(4)抗胆碱能副作用，加重认知损害，导致谵妄，加重心血管和前列腺疾病；

(5)直立性低血压可导致跌倒；

(6)镇静作用可导致呼吸抑制；

(7)尽量避免多种药物联用。此外，在精神药物治疗前应明确症状类型，以便选择合适的药物。并且随着痴呆的进展，精神行为症状(behavioral and psychological symptomsof

dementia。BPsD)可能加重或减轻，应相应调整剂量、

更换药物或停药。使用过程中必须对疗效进行认真 评价并根据病情变化调整治疗方案，以防止精神药物副反应的发生。

(二)痴呆精神行为症状治疗药物治疗BPSD的目的是为了减轻患者症状，提高患者、家属或照料者生活的安全性和舒适性。如果 症状为轻度，危险程度很小，尽可能以非药物治疗(心理治疗)来改善症状。非药物治疗以支持性心理治疗为主，医生通过语言、情感和行为来影响患者

的心理和行为，进而改善或解除症状。有研究都表明，胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂具有显著改善BPSD的效果旧J，如美金刚对中一重度AD的精神症状如妄想、激越等效果明显惮J。因此，促认知药可作为痴呆患者治疗BPSD的基础用药（I级证据）。严重的BPSD需使用精神

药物治疗。如果BPSD症状使患者痛苦或伴随的激越、冲动、攻击行为，使患者或他人处于危险之中，则是精神药物治疗的适应证。治疗痴呆精神行为症状的药物主要有抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药。

1.抗精神病药：抗精神病药对幻觉、妄想等严重精神病性症状具有肯定疗效。但是抗精神病药可 能增加心脑血管事件、肺部感染等严重不良事件发生率，使痴呆患者死亡率增高。因此，对于严重的精神病性症状，临床医师应在权衡利弊的情况下谨慎使用。在抗精神病药中，利培酮、奥氮平和喹硫平，是近10年来才用于临床的新药，副作用相对较少，安全性好嘲啊1(I级证据)，适用于老年痴呆治疗。

2.抗抑郁药：选择性5一羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的副作用比三环和四环类抗抑郁药少，且服用方便，比较适合老年痴呆患者使用。不同SSRIs类药物在作用机制方面有不同，如帕罗西汀、氟伏沙明具有一定的镇静作用，可在一定程度上改善睡眠;氟西汀引起失眠、激越的可能性较大，适合用于伴有淡漠、思睡的患者。舍曲林和西酞普兰对肝脏P450酶的影响较小，安全性好。万拉法新（又名文拉法辛），对抗胆碱及心血管系统的不良反应小，耐受性也比较好，起效比较快。米氮平又名瑞美 隆，抑郁作用强，为新一代的抗抑郁药，不过用于老年人的临床研究还比较少。SSRIs的有效治疗剂量分别为：氟西汀20 mg/d，帕罗西汀10~20 mg/d，舍曲林25—50 mg/d，氟伏沙明25~50 mg/d，西酞普兰10~20 mg/d。少数疗效欠佳者，剂量可适当增加。SSRIs类药较为安全，副反应较小，主要有恶心、呕吐、腹泻、激越、失眠、静坐不能、震颤、性功能障碍和体重减轻等。各种SSRIs引起的上述副作用的严重程度和频率可有不同。

3．抗焦虑及镇静催眠药：主要是苯二氮革类药，用于治疗痴呆患者焦虑、激惹和睡眠障碍。苯二氮革类药根据半衰期的长短和镇静作用的强弱，一般可分为长效制剂（半衰期20 h左右）如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等;中效制剂（半衰期10 h左右）如阿普唑仑、氧西泮、劳拉西泮等;短效制剂（半衰期3 h左右）如三唑仑、速眠安等。半衰期较短的药物多用于入睡困难，半衰期较长的药物适合焦虑、激惹和睡眠的维持治疗。苯二氮革类药的常见副作用有思睡、头晕、共济失调、记忆障碍、呼吸抑制、耐药、成瘾、撤药综合征等。苯二氮革类药能增强酒精和抗精神病药的镇静作用，突然停药可致抽搐，使用时应加以注意。半衰期短的药物记忆障碍、撤药综合征较多，半衰期长的药物，思睡、运动损害较重。治疗痴呆患者的睡眠障碍是为了减少或减轻失眠、易醒和夜间模糊，以增加患者的舒适，减轻家属和照料者的痛苦。药品的选择一般是根据除睡眠障碍外是否 还存在其他症状而定，例如：如果患者同时有精神病 性症状和睡眠障碍，一般在睡前给予抗精神病药，如无禁忌证，可选镇静作用相对较强的抗精神病药如奥氮平、喹硫平等；如果抑郁和睡眠障碍并存，可在 睡前给予具有镇静作用的抗抑郁药，如三唑酮、米氮平等。如患者只有睡眠障碍或焦虑激越，才考虑使用苯二氮革类药。