研究简介

随着美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的推荐和国内《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》的发布，子宫内膜癌分子分型在临床应用中逐渐被推广，对于预测预后和指导治疗均发挥了很重要的作用。目前，关于子宫内膜癌的分子分型主要是基于肿瘤细胞的基因组特征或分子标志物，忽视了肿瘤微环境中其他因素的影响。有越来越多的证据证明，免疫细胞的浸润对于肿瘤的发生和发展同样具有正面和负面的作用。近日，北京大学人民医院党委书记王建六、妇科专家王志启教授与思路迪诊断公司合作的子宫内膜癌不同分子分型免疫微环境探索的相关研究被Frontiers in Immunology杂志（IF=8.787）发表。该研究通过高通量测序NGS和多重免疫荧光TIMEpro的检测，将子宫内膜癌按照不同分子亚型分为免疫浸润型，免疫荒漠型和免疫抑制型。分子分型结合肿瘤免疫微环境进一步反映了子宫内膜癌潜在的生物学特性，将为子宫内膜癌的精准治疗提供理论依据。

研究亮点

该研究通过NGS + TIMEpro检测探索子宫内膜癌不同分子亚型的肿瘤免疫微环境特征，研究发现：

（1）POLE亚型和MSI-H亚型均具有较高TMB值，且表现为CD8+ T细胞的高度浸润，为免疫浸润型;

（2）NSMP亚型肿瘤内免疫细胞浸润较低，为免疫荒漠型;

（3）TP53异常型肿瘤内PD-1+CD8+ 耗竭性T细胞显著升高，负调节性Treg免疫细胞和M2巨噬细 胞具有浸润增强的趋势，为免疫抑制型。

研究主要结果

1. 子宫内膜癌不同分子亚型的TMB水平

通过对30例子宫内膜癌患者肿瘤突变负荷TMB进行分析，发现POLE亚型的患者显示出最高水平的TMB值，其次是MSI-H亚型、NSMP亚型和TP53异常型，这与TCGA数据一致。POLE亚型和MSI-H亚型在下面的分析中将合并为TMB高（TMB-H）型。

2. 子宫内膜癌不同分子分型的肿瘤相关免疫细胞亚群特征

采用思路迪多重免疫荧光TIMEpro技术探索了TMB-H（即POLE亚型和MSI-H亚型），NSMP亚型和TP53异常型患者的肿瘤免疫浸润细胞的特征。在TMB-H和TP53异常型中，tumor/stroma CD8+T细胞比例均略高于NSMP亚型，但无统计学意义。正向调控免疫细胞M1巨噬细胞和CD56dim NK细胞于三种亚型中也没有观察到显著差异;但负调节性免疫细胞M2巨噬细胞在TP53异常型肿瘤中观察到较高的浸润趋势，同时M2巨噬细胞与M1巨噬细胞的比率也观察到类似的趋势。在三种分型中，TP53异常型肿瘤实质中Treg细胞的占比及Treg/CD8+ T细胞组分的比值均较高。最重要的是，在三种分型中，TMB-H型stroma Treg细胞占比最高（p = 0.008）。

3. 免疫检查点细胞在EC不同分子分型中的表达

    为了进一步分析子宫内膜癌不同分子亚型间的特征，我们对免疫检查点相关分子PD-L1和PD-1的表达情况进行了分析。研究发现，TMB-H型肿瘤细胞中PD-L1阳性表达率最高（33.3%），但差异不显著（p = 0.392）;PD-L1+ CD68+巨噬细胞占比在TP53异常型中显著升高（tumor，p=0.047;stroma，p=0.025）;tumor CD8+ PD-1+ T细胞的浸润在TP53异常型占比最高（p = 0.034），而stroma CD8+ PD-1+ T细胞的浸润在TMB-H型占比最高（p = 0.004）。

研究结论

肿瘤的生物学行为与肿瘤微环境中的免疫细胞相互影响，密不可分，基于肿瘤细胞突变特征的分子分型与基于免疫细胞浸润特征的免疫分型也存在一定的交互关系。本研究通过30例子宫内膜癌患者进行高通量测序和多重免疫荧光的检测，结果发现POLE亚型和MSI-H亚型均具有较高TMB值，且表现为肿瘤内杀伤性CD8+ T细胞高度浸润的免疫浸润型;NSMP亚型表现为肿瘤内免疫细胞浸润较少，即免疫荒漠型;TP53异常型肿瘤内PD-1+CD8+耗竭性T细胞显著升高，负调节性Treg免疫细胞和M2巨噬细胞具有浸润增强的趋势，表现为免疫抑制型。该研究经过思路迪NGS + TIMEpro检测，初步探索了子宫内膜癌不同分子亚型的肿瘤免疫微环境特征，为子宫内膜癌的免疫治疗和临床研究设计提供理论依据。

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