（六）保护内皮屏障

蛋白磷酸酶2A是重要的内皮屏障功能调节因子，可使丝氨酸和苏氨酸残基去磷酸化，引起紧密连接蛋白水解和细胞间隙通透性增加，而维生素C对内皮屏障的保护机制主要是参与对ONOO-的清除，而导致蛋白磷酸酶2A活化受到抑制）。Fisher等在内毒素脂多糖诱导的脓毒症小鼠中发现，静脉注射200mg/kg维生素C可降低小鼠支气管肺泡灌洗液中的蛋白浓度，减轻肺水肿。Zhou等在CLP脓毒症小鼠中，静脉注射200mg/kg维生素C可抑制内皮型一氧化氮合酶解耦联，降低诱导型一氧化氮合酶和蛋白磷酸酶2A活性，保护紧密连接蛋白的磷酸化状态，减少右荧光旋糖酐和伊文思兰荧光染料的毛细血管渗漏。

三、大剂量维生素C在脓毒症中应用的有效性

（一）改善脓毒症器官功能

1.改善肺损伤：急性肺损伤是脓毒症最常见的并发症，其启动的关键步骤是肺内中性粒细胞的激活。Fisher等的研究发现，在向腹腔内注射小鼠粪液诱导的脓毒症急性肺损伤小鼠中，腹腔注射200mg/kg维生素C可明显减少肺内促炎介质释放及中性粒细胞捕获，降低肺泡上皮细胞渗透性，修复Na-K-ATP酶活性，诱导紧密连接蛋白claudin-18（Cldnl8）、闭合蛋白occludin（Ocln）及紧密连接蛋白zonaoccludens-l（ZO-1）表达，恢复肺泡上皮细胞间骨架结构的完整性，改善肺器官功能。Fisher等在内毒素脂多糖诱导的脓毒症急性肺损伤小鼠中发现，腹腔注射200mg/kg维生素C可保护肺泡骨架结构和屏障功能，减轻炎性介质表达和微血栓形成，延长小鼠的生存时间。

2.改善肾损伤：脓毒症也常导致急性肾损伤。Marik等（）的一项针对47例严重脓毒症或感染性休克患者应用维生素C、维生素B，及氢化可的松的回顾性对照研究发

现，在应用维生素C（1.5g/6h×4d，静脉注射）、维生素B1（200mg/12h×4d，静脉注射）和氢化可的松（50mg/6h×7d，静脉注射）的脓毒症患者中，仅10%的急性肾损伤患者需要肾脏替代治疗，明显低于既不应用维生素C也不应用维生素B的脓毒症患者。

3.改善肝损伤：Kim和Lee利用CLP大鼠研究发现，维生素C联合维生素E可保护肝脏细胞色素P450的功能，抑制GSH的消耗，促进细胞色素P4501A1（CYP1A1）和P4502E1（CYP2E1）的mRNA表达，提高P4501A2（CYPIA2）活性，通过减少过度氧化应激和脂质过氧化反应，抑制TNFa、诱导型一氧化氮合酶和HO-1的基因表达，减轻肝脏炎症反应，改善CYP家族异常而引起的肝脏药物代谢功能。

（二）改善脓毒症病情及预后

Fowler等]在24例脓毒症患者维生素C临床I期安全性研究中，对静脉注射不同剂量维生素C（每天0、50mg/kg及200mg/kg）比较发现，高剂量组（每天200mg/kg）的SOFA评分下降速率明显快于未补充维生素C的安慰剂组。Zabet等的研究发现，在需要去甲肾上腺素治疗的感染性休克患者中，静脉注射维生素C（每天l00mg/kg）可降低28d病死率。Marik等（12）发现，联合应用大剂量维生素C（1.5g6h×4d）、维生素B，及小剂量氢化可的松，也可降低SOFA评分和28d病死率。

四、大剂量维生素C在脓毒症中应用的安全性

在维生素C的氧化机制中，维生素C可降低Fe“的化合价生成过氧化氢，可能诱导促氧化作用。然而，Mühlhöfer等（]通过对健康受试者连续静脉注射维生素C6d（750mg/d或7500mg/d），检测血浆氧化应激标志物硫代巴比妥酸反应产物（TBARS）的变化，并未发现促氧化现象。此外，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（C6PD）缺乏症患者中，由于清除过氧化氢需要G6PD主导产生的NADPH，大剂量维生素C可能增加血管内溶血的风险。大剂量维生素C代谢过程中产生草酸钙结晶可能影响肾功能，这种情况在静脉注射维生素C（40g/d和60g/d）的治疗中出现过2例（7）。因此，在脓毒症患者静脉应用大剂量维生素C的大规模临床试验尚未完成前，对合并G6PD缺乏症、阵发性血红蛋白尿、双侧输尿管梗阻、草酸钙肾结石及遗传性血色病的患者，应避免使用大剂量维生素C。

    迄今为止，维生素C已广泛应用于临床，相关作用机制研究相对较多，其强烈的抗氧化、抗炎、免疫调理、微循环保护特性以及良好的安全性，为其在脓毒症患者中的大剂量使用提供了可能。目前大剂量维生素C还未纳人脓毒症治疗指南中，还有诸多问题需要解决。维生素C应用于脓毒症患者的最佳剂量和最佳时间尚不明确，是否应保持在正常或暂时超过正常血浆浓度来实现更好的治疗效果也尚未明确。大剂量维生素C应用于脓毒症患者尚处于临床研究阶段，相关临床结论较少，针对大剂量维生素C能否改善脓毒症相关性心肌损伤、脓毒症相关性脑病，还有学者提出大剂量维生索C尝试联合维生素B，及小剂量激素的"鸡尾酒疗法"等研究热点，与之相关的大规模多中心临床试验正在进行中，仍值得我们期待。