脓毒症是感染引起的宿主反应失调而导致的致死性器官功能障碍的一种综合征，目前脓毒症发病率和病死率仍较高，是临床重症患者死亡的重要原因之—。针对脓毒症失控的炎症反应，尝试静脉应用抗氧化剂——大剂量维生素C（又称L抗坏血酸）已取得一定效果。现就大剂量维生素C在脓毒症中的应用状况做一概述。

一、脓毒症与维生素C缺乏

维生素C是重要的水溶性维生素，具有强烈的抗氧化性，是许多重要生物合成酶的辅助因子，参与体内儿茶酚胺、血管加压素、胶原蛋白等物质的生物合成和代谢过程。健康人血循环中的维生素C水平为50~70umol/L，低于23umol/L提示维生素C缺乏，低于10umol/L则是严重维生素C缺乏症。脓毒症引起的过度氧化应激和炎症反应，产生过多活性氧导致体内大量维生素C被消耗，并且由于人体缺乏合成维生素C所需的关键酶L-古洛糖酸内酯氧化酶（GULO），内源性产生不足，双重因素引起维生素C水平低下。Fowler等对24例脓毒症患者血浆维生素C水平进行监测后发现，在未额外补充维生素C时，血浆维生素C平均水平为（17.9±2.4）μmol/L。根据维生素C药代动力学特点，肠道吸收的维生素C呈现饱和性，且脓毒症患者普遍存在肠道黏膜炎症和水肿，对营养物质的生物利用度降低，通过静脉大剂量（>3g/d）补充才有可能实现正常或暂时超过正常的血浆水平。

二、大剂量维生素C在脓毒症中的作用机制及其应用

（一）抗氧化作用

脓毒症时大量中性粒细胞激活，产生大量氧自由基与单线态氧、过氧化氢和过氧化亚硝酸盐（ONOO-）等共同构成活性氧。大量活性氧导致体内抗氧化成分消耗增加，引起氧化应激和抗氧化防御平衡失调，造成氧化应激损伤。维生素C作为一种强抗氧化剂，与超氧阴离子、氧自由基迅速反应，清除超氧阴离子、ONO0-及其他脂质过氧化物，还原四氢生物蝶呤（BH4)活性，抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）活性，阻止活性氧对蛋白质、脂质及DNA的氧化损伤，在生物氧化还原反应及细胞呼吸中起重要作用。

维生素C的抗氧化性归因于其作为单电子供体，清除氧自由基及其他抗氧化物(如谷胱甘肽、尿酸盐、维生素E）的代谢产物，形成相对稳定且比其危害更小的抗坏血酸盐自由基（AFR)。低浓度的AFR可通过NADPH还原成抗坏血酸盐（AscH-)，当AFR在NADPH匮乏区域累积时或其浓度超过NADPH的还原能力时，则两分子的AFR歧化生成一分子AscH-和一分子脱氢抗坏血酸盐（DHA），随后DHA迅速被谷胱甘肽（GSH）或NADPH还原成AscH-(5]。AscH-还能通过提供单电子，与其他抗氧化物的代谢产物形成配对电子，修复其他抗氧化物的还原特性。

（二）抗炎作用

脓毒症时活性氧是核因子-kB（NF-kB)信号通路的催化剂，过多的NF-kB激活导致肿瘤坏死因子a(TNFa)、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、高迁移率族蛋白（HMGB）-1、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1β及单核细胞趋化因子（MCP）-1等表达增加，诱发促炎和抗炎平衡失调。维生素C可有效降低中性粒细胞内活性氧水平，抑制NF-KB活化，减少NF-KB向细胞核移位，抑制炎性介质的表达活性。

1.维生素C对促炎因子的抑制作用；Kang等发现，维生素C可抑制IL-8和MCP-1的mRNA表达，阻止单核细胞在内皮细胞的黏附，减轻促炎反应。脓毒症时激活的巨噬细胞释放HMGB-1。HMGB-1通过增加促炎因子TNFa、IL-1B、L6、IL-8、MIP-1β的释放，引发致命的炎症反应过程。Kim等的研究发现，维生素C在内毒索脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞中通过激活Nrf2/HO-1信号通路诱导血红素加氧酶（HO）-1蛋白表达，抑制HMGB-1释放，同时在盲肠结扎穿孔（CLP)脓毒症小鼠中，静脉注射维生素C（200mg/kg)可降低血清HMGB-1水平。

2.维生素C对炎症生物标志物的影响：C反应蛋白（CRP)是低水平炎症反应的灵敏指标之一。降钙素原（PCT)作为脓毒症细菌感染的生物标志物，已纳入国际严重脓毒症和感染性休克的治疗指南。Fowler等在大剂量维生素C应用于脓毒症的I期临床试验中发现，脓毒症患者静脉应用大剂量维生素C（每天200mg/kg）24h后CRP水平明显下降，48h后PCT水平也出现明显下降并持续至干预后96h。

3.维生素C提高糖皮质激素（以下简称激素）受体的敏感性：在脓毒症诱发的炎症反应中，激素可通过抑制炎性因子诱导的维生素C转运体（SVCT2）下调，促进维生素C的细胞内摄取，并且维生素C可提高激素受体的敏感性。Marik等对47例严重脓毒症或感染性休克患者静脉联合应用维生素C、维生素B，和氢化可的松的回顾性对照研究发现，早期应用维生素C(1.5g/6hx4d，静脉注射）、维生素B,（200mg/12h×4d，静脉注射）和氢化可的松(50mg/6h×7d，静脉注射）的脓毒症患者，与既不应用维生素C也不应用维生素B，的脓毒症患者比，72hPCT水平呈下降趋势，同时序贯器官衰竭评分（SOFA）及28d病死率也明显下降。