乌 头 属 ( Aconitum) 植 物，隶 属 于 毛 茛 科 ( Ranunculaceae) ，其在我国西南横断山区分布较 广，常以块根、根入药，多具有祛风除湿、温经 止痛的作用［1］。如云南人喜食的草乌，其具有较 好的抗炎镇痛、抗病毒、改善内分泌等生理活性， 故在民间应用极广，但若处理不当或食用剂量过 大也极易出现中毒症状，以心律失常最为常见［2］。 究其原因发现: 乌头属植物中所含的二萜类生物 碱既是主要的药理活性成分，又是毒性成分 ( 指 神经毒性和心脏毒性; 神经毒性主要表现为麻木， 头晕恶心，呕吐，甚至昏迷等症状，而严重的心 脏毒性可能诱发房颤致死) 。学者们普遍认为，毒 性主要是由二萜类生物碱与钠通道相互介导所产 生的［3］。同理不难得出: 从滇西乌头 ( Aconitum L. bulleyanum Diels) 中分离到的二萜双酯型生物 碱 － 草乌甲素，也应该是活性与毒性兼具。我们 认为: 草乌甲素与同属的滇乌碱相比具有更低的 毒性，更宽的治疗窗，未来或许可以通过一些手段使草乌甲素的活性与毒性作用分离开［4］ ［C － 8 位乙酰酯基、C － 14 位苯甲酰酯基是乌头碱刺激脊 髓小胶质细胞中强啡肽 A 表达及产生抗过敏活性 的必需基团; 从作用机制分析，这两个基团的治 疗作用可与其神经毒性分离开，而草乌甲素 ( 图 1) 与乌头碱在这两个位点具有完全一致的必需基 团［5］］。早在 1986 年，就有学者通过扭体法、热 板法、光热一甩尾法和甲醛致痛法证实了草乌甲 素的镇痛作用［6］，并于 2013 年将其被编入了 《神经病理性疼痛诊疗专家共识》［7］。据报道，草乌甲素用于临床治疗骨关节炎、肩周炎、腰肌拉伤、 扭伤等慢性疼痛 ( 指病理性疼痛，又细分为炎性 疼痛及神经病理性疼痛［8］; 前者是由周围神经机 制介导的，后者是由神经异位放电引起的［9］) ，已 长达三十余年［10］。

1 草乌甲素的作用机制

1. 1 镇痛作用机制

就目前的研究而言，草乌甲 素分子的镇痛机制尚不完全清楚，仍存在很多有 争议的观点，主要分为以下三种。 其一: 有研究［1，11 － 12］显示紫杉醇会导致 64% 的癌症患者产生四肢感觉异常及严重的疼痛感， 而草乌甲素既可以通过抑制突触递质的释放进一 步抑制紫杉醇诱导的脊髓背角 C － 纤维突触的长程 增强效应 ( LTP) 以实现镇痛作用，又可以通过去 甲肾上腺素能神经和 5 － 羟色胺能神经激活下行疼 痛抑制系统，还可以通过阻断脊髓背角突触前末 梢的 N 型钙离子通道来抑制 LTP ［8］ ( LTP 或许与 机体耐药性有关) 。 其二: Xu，Li，Wang 等［13 － 16］提出乌头提取物 ( 包括草乌甲素) 不仅能促进脊髓胶质细胞中强啡 肽 ( 一种内源性阿片神经递质) 的释放，进而激 活脊髓 κ － 阿片受体产生镇痛效应，还能抑制吗啡 的镇痛耐药性及瞬时感受器电位香草酸受体 1。然 而，阿片类药物引发的耐药性，临床上可能无法 与痛觉过敏区分。有学者［14，17］认为神经病理性疼 痛可能是阿片类药物耐药性的一种表现形式，也 有可能和阿片类药物产生耐药性共享同一种机制。 随着研究的深入，Li 等学者［5，18］又进一步补充论 证了 其 观 点: 草 乌 甲 素 是 通 过 Gs/cAMP /PKA/ p38β /CREB 信号传导机制刺激小胶质细胞分泌强 啡肽 A 实现镇痛的。此外，Huang，Li 等［13，19 － 20］ 发现: 因强啡肽 A 的表达介导了内脏及身体的抗 疼痛致敏效应，草乌甲素还可以作为治疗内脏疼 痛及肠易激综合征的潜力药物，但需要强调的是: 强啡肽 A 与草乌甲素的抗焦虑作用无关。 其三: 神经病理条件下，SNI 模型中肢体未损 伤侧的背根神经节 ( DRG) 神经元的蛋白激酶 C ( PKC) 会发生上调，而损伤侧的 DRG 神经元的 PKC 会发生下调。PKC 的上调可促进电压门控钠 通道尤其是神经元河豚毒素敏感型 ( TTX － S) 钠 通道的开放，而草乌甲素可通过抑制 PKC 而选择 性地、状态依赖型地阻断未损伤侧的 TTX － S 通道 开放 ( 痛觉传递所依赖的电生理基础［21］) ，进而 抑制异位放电以达到镇痛的目的。根据草乌甲素 对大鼠 SNI 模型中肢体损伤侧及未损伤侧的 DRG 神经元 TTX － S 和 TTX － R 通道的影响分析: 静息 状态下，相较于神经元河豚毒素不敏感型 ( TTX － R) 的钠通道，草乌甲素能更好地阻断失活的神经 元河豚毒素敏感型 ( TTX － S) 的钠通道［22 － 23］。比 起 Nav1. 8 通道 ( 与慢性炎症性痛觉过敏以及急性 炎症性高伤害感受有着密切的联系) ，草乌甲素能 更好地阻断 Nav1. 3 及 Nav1. 7 通道的开放［23］。

1. 2 抗炎作用机制

草乌甲素既可以通过抑制 NF － κB 炎症信号通路 ( ①影响破骨细胞的分化、融 合，从而抑制破骨细胞的形成、促进造骨细胞的 生成; ②下调肺组织里 NF － κB1 及 PKC － δ 蛋白 的表达以减轻肺部的炎症［24 － 25］) ，又可以通过抑 制 MAPK 炎症信号通路的活化及 iNOS、COX － 2、 TLR4 的表达进而抑制由脂多糖 ( LPS) 诱导小鼠 RAW264. 7 巨噬细胞分泌的 IL － 6、IL － 1β、TNF － α 致炎因子及单核趋化蛋白 MCP － 1 的表达所产 生的细胞炎症反应［26 － 27］。

1. 3 免疫调节机制

草乌甲素能有效抑制致裂原 诱导的 T、B 淋巴细胞转化，一定程度上避免了因 二者的高度活化使自身抗体升高而造成的免疫复 合物的堆积。此外，草乌甲素还可以抑制巨噬细 胞的吞噬功能及 NO 的分泌［28］。

2 草乌甲素的药理作用

2. 1 镇痛作用

草乌甲素具有较好的外周镇痛作 用，无心理依赖性及器质性脏器毒性，不失为一 种更优的药物选择［29 － 30］。它既可以用于治疗类风 湿性关节炎、骨关节炎、癌性疼痛、带状疱疹痛， 缓解风湿及类风湿性关节炎所致的红、肿、热等; 又可以作为术后镇痛剂使用，帮助膝关节术后功能 性恢复，改善膝关节的运动性疼痛，间接地促进膝 关节术后消肿［31 － 32］; 还可以用于需要长期镇痛的患 者，有助于提高其生活质量。如对比草乌甲素及布洛芬缓释胶囊治疗轻、中度癌痛患者的疗效发现: 前者起效慢，直到用药第三天，其疗效才能与后者 持平，但前者的不良反应明显少于后者［33］。

2. 2 抗炎及免疫调节作用

草乌甲素不但可以通 过提高如佐剂性关节炎 ( AA) 大鼠的疼痛阈值、 提升血清中 β － 内啡肽 ( 一种具有镇痛作用的神经 肽) 的表达，进而抑制炎性趋化因子驱使特定细 胞到达炎症部位诱发的自身免疫反应，还可以降 低血清中 TNF － α、PGE2 炎性致痛因子 ( 可增加 局部血管通透性、加重炎症程度、促使成纤维细 胞增值、血管新生，进而导致骨和软骨产生病理 性损 伤 ) 的 含 量 进 而 改 善 关 节 炎 的 肿 胀 程 度［34 － 35］。与此同时，草乌甲素在治疗哮喘方面也 具有潜在的价值: 它能够通过恢复 Th1 /Th2 的平 衡来缓解鸡卵白蛋白所致的气道、肺部阻塞，进 而重塑气道、从而抑制肺炎的发生［36］。

3 草乌甲素不同给药途径的应用

从上世纪八十年代起，国家食品药品监督管 理局就批准了草乌甲素肌肉注射剂、片剂、软凝 胶胶囊在临床的应用［37］。

3. 1 注射给药

草乌甲素注射剂 ( 肌注、穴位注 射) 除可用于治疗常见慢性疼痛之外，还可用于 缓解晚期癌性疼痛。有学者提出，普通的肌肉注 射会有一定的刺激性，若采用草乌甲素多囊脂质 体或 DSPE － PEG2000 胶束肌注给药，能显著降低 注射部位的刺激性，且运用脂质体载药可以加快 吸收速率，延长镇痛作用时间［38］。 动物实验［5，13］表明，皮下或鞘内注射草乌甲 素及其类似物，均可有效抑制福尔马林引起的强 直性疼痛，减轻因接种癌细胞而引起的骨痛及因 周围脊神经结扎或给予紫杉醇诱发的神经痛。

3. 2 口服给药

草乌甲素片和草乌甲素胶囊均可 用于治疗骨关节炎 ( OA) 及类风湿关节炎 ( RA) ，且这两种剂型针对 OA 的疗效均优于 RA。然而， 根据 20 年来的临床用药统计显示，草乌甲素片比 胶囊剂应用范围更广、应用时间更长。草乌甲素 片既可以治疗各类型的慢性疼痛，如轻、中度烧 伤所致的创面疼痛［39］，又可以抑制具有剂量依赖 性的组胺和氯喹宁诱导的抓挠行为及瘙痒致敏， 消除急性瘙痒症状［12］，且无成瘾性、耐药性、肾 功能损伤等副作用。

3. 3 经皮给药

有学者认为注射及口服草乌甲素 均不是理想的给药途径，原因如下: ①草乌甲素 对皮肤黏膜、肌肉均有刺激性且部分患者胃肠道 的副作用也较明显，如口唇发麻、恶心呕吐等， 严重影响了患者的依从性; ②草乌甲素治疗窗窄、 半衰期短 ( 约 5 h) 、生物利用度低、血药浓度波 动大，药物的安全性及有效性不能得到很好的 控制［40］。 动物实验［40］表明: 将草乌甲素制成透皮贴剂 或将其微乳制成水性基质贴片，既能避免肝脏的 首过效应及肌肉注射的疼痛反应 ( 经皮给药对皮 肤的刺激性很小，皮肤反应可在停药后较短时间 内自行消退) ，有效改善其稳定性，提高其透皮速 率，在保证释药速率平稳的同时，加快体内吸收， 进而使其生物利用度提高 3 ～ 4 倍; 又能通过局部 用药达到靶向治疗的目的，避免全身给药带来的 毒副作用［41］。

4 联合用药的策略

4. 1

与吗啡或非甾体类抗炎药联用 90% 的疼痛 治疗使用的都是非甾体类抗炎药及阿片类药物， 前者主要通过抑制 COX 进而抑制炎症因子的释放 以达到抗炎镇痛的作用，但具有损伤胃肠道及心 血管事件的风险; 后者主要通过作用于阿片受体， 使中枢神经递质的释放减少进而阻断神经冲动的 传递以达到镇痛的目的，但具有心理依赖性、药 物依赖性、呼吸抑制等不良反应，虽有研究［42 － 43］ 表明 D － 氨基酸氧化酶 ( DAAO) 抑制剂 CBIO 可 有效调节、抑制或逆转吗啡的镇痛耐受性，但临 床证据还不够充足，所以二者在镇痛方面的应用 均不是很理想。 临床发现草乌甲素既可以替代 NAISDs 联合硫 酸吗啡缓释片治疗中晚期癌症，进而减少硫酸吗 啡缓释片的使用剂量，降低其毒副作用［44］; 又可 以联合 NAISDs 用于缓解肩周炎、类风湿性关节炎 带来的疼痛感，降低夜间痛醒频率，改善睡眠质 量; 还可以提高胃肠、肝肾功能不好的患者对镇 痛药物的耐受性，减少 NAISDs 的使用频次［45］。 动物实验［8］表明: 草乌甲素因不受阿片受体 阻滞剂纳洛酮的影响，它能更好地协同吗啡镇痛 以消除其耐药性，但需要注意: 米诺环素、利血 平会拮抗草乌甲素的镇痛作用，使用草乌甲素时 应避免与这两种药物联用［13］。

4. 2

与其他药物联用 草乌甲素既可以联合筋骨 痛消丸或玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎，联合 低频脉冲治疗膝关节炎［46 － 47］，又可以联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎，改善关节功能，增大关 节活动度，缓解关节肿胀［21］。 动物实验［48］表明: 草乌甲素可作为佐剂与利 多卡因或肾上腺素联用以阻断家兔的运动功能， 麻痹坐骨神经的感觉 ( 联用使镇痛效应延长至 24 h，阻断作用直到 6 d 之后才会完全消失) ，因利多 卡因的麻醉作用能使血流变慢，一定程度上可使 草乌甲素的毒性降低。

5 结语

草乌甲素具有很好的抗炎、镇痛、免疫抑制 等作用。近年来其在治疗各种原因引起的慢性疼 痛方面发挥着重要作用，因其不产生耐药性、毒 副作用小，非常适合需要长期镇痛的患者使用。 未来的研究重点应该放在如何设计出更优的药物 剂型、提高草乌甲素的生物利用度; 如何完善临 床用药监察、系统追踪草乌甲素的用药安全性评 价上，争取最大化地发挥利草乌甲素的药用价值。 通过查阅相关文献，本文对草乌甲素的镇痛、抗 炎等作用机制、药理作用、不同的给药途径及联 合用药的策略进行了综述，旨在为草乌甲素更好 地应用于临床提供支撑材料。