对于肿瘤患者而言，绕不开的话题便是基因检测。基因检测到底是怎么回事儿？为什么要做基因检测？基因检测有哪些需要注意的？本文一次性带你搞懂。

基因变异引发癌症发生

    人体由组织构成，组织由细胞组成，细胞则由蛋白质组成，而蛋白质是由RNA翻译得到，RNA又是由DNA转录得到。因此在人体中，遗传信息最重要的流转方向，正是从DNA到RNA，再到蛋白质。这便是生物所遵循的规律——“中心法则”。DNA承载着遗传信息，人之所以形成人，源头来自DNA的指令。基因就是DNA上面的片段，是遗传信息的基本单位，决定生物的一切。

    那么肿瘤是如何产生的呢？正是由于人体中一些细胞累积了许多有害的基因改变，如基因的位点改变、插入缺失、重复、融合等等，导致了细胞生长和增殖的失控，最终导致这些正常细胞变成了癌细胞，肿瘤随之发生。因此从某种程度来看，肿瘤是一种基因病。随着现代医学的不断发展，人们了解肿瘤，发现了肿瘤与基因变异之间的关系，并专门针对基因的变异而研发了相应治疗药物，精准诊疗的大门打开了。而这时，检测与治疗便形影相随，不能分割了。

基因检测帮助决定治疗手段

    提及精准治疗，不得不提靶向治疗和免疫治疗。它们已经作为肿瘤患者的常用治疗手段，在临床上进行了广泛地应用。而他们发挥作用的前提，则必须是患者自身符合用药条件。如何判断患者是否能够接受相应治疗？必须要依据基因检测结果。因此临床上不断在讲：精准治疗，检测先行。

    2020年，国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》明确指出：抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或靶点检测后方可使用。这不仅仅是法律法规的问题，从原理上看便需要检测来筛选患者群体，指导治疗。

    首先是靶向治疗。肿瘤的发生和发展，很多时候会由一些基因作为主导，这部分基因叫做驱动基因，而以驱动基因作为靶点研发的药物，可以特异性地阻断该基因的作用，进而关掉肿瘤的“发动机”，肿瘤细胞就会慢慢死亡，而肿瘤周围的正常组织细胞则不受影响。这样的特异性作用机制，相较于传统作用于全身的化疗就显示出了极大的优势，药物也统一被称为靶向药。但是靶向药的应用前提是，患者本身得有“靶子”，如果没有检测到相应突变基因，用药也是无效的。

    举例来看， NCCN指南指出，晚期非小细胞肺癌患者有九个驱动基因可以使用靶向药，它们分别是：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、HER2、KRAS。假如患者通过基因检测到EGFR p.L858R的变异，医生即可结合患者临床实际，选择相应一代、二代、三代的TKI药物。其他靶点也是以此类推。

    其次是免疫治疗，即通过免疫治疗药物，激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。典型的如PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂。人体的免疫系统对外来物质或自身异常有识别作用，可杀死异常细胞。肿瘤细胞则通过减少肿瘤表面抗原、减少抗原递呈、抑制T细胞作用等，避免自己被杀死，达到免疫逃逸。而免疫治疗则能够修复这种缺陷，使效应T细胞发挥抗肿瘤作用，像松开刹车、疏通水管一样，让免疫反应回归到自身应有的水平，从而消除肿瘤。但免疫治疗同样与基因变异息息相关。首先，一部分免疫治疗药物获批适应症，是MSI-H/dMMR的患者，临床上也在积极探索TMB检测对于免疫治疗的应用，这两个指标，都是需要通过基因检测评估的。其次，当患者本身有EGFR/ALK等免疫负向驱动基因时，不适合使用免疫治疗。

    了解了对于肿瘤患者十分重要的两大类治疗手段后，基因检测的必要性便已经充分体现出来了。精准治疗的当下，不进行基因检测，便没有办法确定患者能不能用药，更没办法判断用什么药。

基因检测的多种作用

    无疑，基因检测可以指导治疗，实际上即使是指导治疗，也是多次指导。这是由于患者在用药后，难免会出现耐药，导致疾病发生进展，这时需要再次通过基因检测来明确耐药机制，进而选择新的治疗方案。除此之外，基因检测还有多重作用，如预测患者预后、术后复发风险预测、遗传风险预测，以及提示临床入组等等。以下进行简单说明。

    预后预测：同样都是使用同一种药物，为什么有的患者效果更好，有的患者效果更差？这是因为相同基因突变，不同亚型之间的疗效有差异。仍以肺癌为例，EGFR基因突变，占据我国NSCLC患者的50%以上，但不同EGFR突变亚型，针对相同药物疗效则有差异。有研究显示，L858R突变亚组疗效总体劣于19Del突变亚组。肺癌患者中另一典型靶点为ALK，ALK的不同融合变异形式，也指向了不同的预后。

    复发预测：早期可手术患者在术后最大的担心是，自己是否会复发。提前预测复发风险，及早采取措施，对患者而言具有重要意义。

     遗传风险检测：肿瘤患者需要检测一下是否携带遗传易感的基因突变，分析自己的肿瘤是否与遗传相关，从而知道家属是不是也有遗传的风险。如有，可以让家人尽早采取针对性预防措施。

     临床入组建议，更多治疗希望：有许多在研药物处于临床试验阶段，如果患者检测到的基因变异暂无已上市靶向药，但有临床试验，可以考虑入组。也即基因检测拓宽了潜在的用药可能性，能够为肿瘤患者治疗带去最大化的希望。

肿瘤基因检测的注意事项

    从检测方法来看，肿瘤的基因检测，可以选择NGS、PCR，部分基因变异也有非常成熟的IHC与FISH检测手段，但随着发现的靶点越来越多，需要检测的基因数量也逐渐增多，从检测覆盖基因数量、准确性、性价比等多方面考虑，NGS是更优选择。

     对于检测样本，由于基因检测主要是检测肿瘤细胞内发生的基因突变，因此需要提取肿瘤细胞，而不需要正常组织。常用的检测样本分为两大类，分别是组织样本和血液样本。组织样本可以是多种形式的，如穿刺样本、手术取得的新鲜肿瘤组织样本，以及由新鲜组织制作而成的蜡块、石蜡切片等，要求这些组织中，肿瘤细胞的含量应不低于20%。而在组织不可及的情况下，可以选择血液样本，一般通过抽血取得，通过分析血液中游离的ctDNA，同样能够达到检测目的，这一点对于较难获得组织样本的晚期患者而言非常有意义。

    接下来谈及的一点非常重要，即检测的规范性。只有在规范的前提下谈精准才有意义。国内外指南与专家共识对临床实践具有重要指导作用，逐步树立了检测的规范。同时，行业内发展过程中建立的标准也对NGS检测起到了约束作用。从患者角度看，应当选择可靠的检测公司，以及适合自身疾病的检测产品进行检测。一家具有国际国内认可资质的检测公司，其对于样本、检测流程、分析结果的质控才能够有保障，才能够对检测结果更为负责。典型的如国际检验资质CAP、CLIA、国内检验资质CNAS ISO15189等。NCCN指南明确指出，应当在获得了CLIA认证的实验室中进行基因检测。其次，检测公司的检测产品在技术上是否得到了验证，也应当予以关注。只有得到了验证的算法，才能够在检测结果准确性上予以保证。这一点可以关注检测公司是否在权威科研杂志上发布了对于算法的验证论文。第三，应当选择符合自己需求的产品，检测产品繁复的当下，至少要挑选能够涵盖治疗相应的靶点，做到应检尽检，其结果才能够充分指导治疗。同时，检测的价格应当是患者能够负担得起的、合理的价格，才能保证检测的普及型。最后，基因检测应合理进行运用，当首次进行检测后，已经能够获得相当多的信息，后续发生耐药时再进行检测即可，尤其对于晚期患者，当疾病处于平稳状态，时不时地测一次，不仅对于治疗无帮助，也造成了经济负担和身体负担。

    本文将基因检测的意义、作用、注意事项等做了较为系统的说明，期待能够帮助患者更好地了解基因检测，应用基因检测。