KRAS 蛋白难以成靶，尤其是结直肠癌中最常见的 KRAS G12V/D，这使得 KRAS 突变MSS 型晚期结直肠癌目前尚无特异性的靶向治疗药物。既往研究证实KRAS 突变导致 MAPK 通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖。基于这一信息，我们推测KRAS 激活的肿瘤细胞，其持续增殖必然伴随着某些必须基因的持续表达。那么这些必须基因或许可替代 KRAS 成为此类患者的治疗靶点。本研究即以此思路展开，发掘 KRAS 替代性治疗靶点。该研究成果近日在线发表于American Journal of Cancer Research（影响因子5.942）。

    1、KRAS mRNA 定量结果与 KRAS蛋白表达、BRAF 磷酸化程度呈显著正相关（图2），提示可以用 KRAS mRNA 表达量评估 MAPK 信号通路活化程度。

    2. 在KRAS 突变 MSS 结直肠癌细胞系中，KRAS mRNA 表达量与细胞对 BIK 等 13 个基因的依赖性存在显著相关性（图3左图）。细胞对基因的依赖性是通过 CRISPR 数据分析而来，即，基因敲除后细胞生长受阻越大，意味着细胞对该基因的依赖性越强。本研究中我们将这些基因定义为“KRAS 功能敏感型基因”。

    3. 在KRAS 功能敏感性基因中， BIK 与 KRAS 突变 MSS 晚期结直肠癌患者预后呈显著负相关（图3右图，图4）。我们分别在 TCGA 和在一个独立的 GEO数据中发现并验证了该结果。更进一步，当 BIK mRNA 表达量超过 40% 分位数后，患者预后显著变差。这意味着，当我们以 BIK 作为靶点时，40% 是个理想的抑制目标。

    4. BIK包含 5 个蛋白口袋，其中一个可成药性概率 >95%. 该结果通过 BIK 蛋白结构预测而得。