截止至2022年12月27日,国内已有16种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批上市,其中恩沃利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、替雷利珠单抗获批不可切除或转移性的微卫星高度不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)晚期实体瘤适应症。MSI的重要性日益凸显,其整体价值体现在以下3个方面:
1)预后及预测评估
MSI-H/dMMR是II期结肠癌独立良好预后因子;是Ⅱ期结肠癌辅助化疗疗效预测因子[1]。
2)免疫治疗
MSI-H表型的晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂具有显著疗效,2021年6月,NMPA批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)结直肠癌患者。2022年6月《新英格兰医学杂志》发表研究报告,多塔利单抗(dostarlimab)对局部进展期直肠癌进行新辅助免疫治疗,受试患者取得100%临床完全缓解[2]。
3)遗传筛查
MSI检测可以辅助林奇综合征的筛查;由于MMR基因的功能失活性改变,林奇综合征患者往往表现为错配修复功能缺陷(dMMR)和(或)MSI-H表型[1]
MSI/MMR检测在胃肠肿瘤预后及预测评估的价值
01
术后辅助治疗
目前,临床上推荐对高危Ⅱ期结肠癌患者进行术后辅助化疗,定义的高危因素包括T4、组织学分化差(高级别,不包括MSI-H者)、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足,送检淋巴结不足12枚。一项分析457例患者的临床研究[3]中,70例(15%)患者确认为dMMR。在pMMR患者中,辅助治疗能够明显提升无病生存率(HR,0.67;95% CI, 0.48 ~ 0.93;P =0.02);在dMMR患者中,相较于接受单纯手术治疗患者,接受基于5FU辅助治疗的患者并不会提高无病生存率(HR, 1.10;95% CI, 0.42 ~ 2.91;P =0.85)。在验证队列的1027例患者中,165例患者检测出dMMR,上述结论得以重复。在II期结肠癌中,对于dMMR肿瘤患者,接受5FU治疗反而减少患者的总体生存率 (HR, 2.95;95% CI, 1.02 ~ 8.54;P =0.04)。
CSCO结直肠癌诊疗指南2022版指出:所有II期结肠癌患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测,dMMR或MSI-H的II期结肠癌患者预后较好,且不会从单药氟尿嘧啶类药物的辅助化疗中获益[4]。所以,指南建议对于II期低危患者(T3N0M0,dMMR,无论是否伴有高危因素),I级推荐均为观察。
02
新辅助治疗
术前放化疗的治疗策略仍是中低位局部晚期直肠癌(II、III期)的标准治疗策略[4]。一项回顾性的队列研究[5],评估dMMR表型直肠癌对新辅助化疗的反应,在接受新辅助化疗(氟尿嘧啶/奥沙利铂)的21例dMMR患者中,有6例(29%)出现疾病进展。而63例pMMR直肠癌患者均未发现进展(P = 0.0001)。没有发现化疗响应相关的基因组预测因子。在接受放化疗的16例患者中,13例(93%)实现了肿瘤降期;一名患者SD,与pMMR直肠癌(n=48)相当。分子生物学实验发现dMMR直肠癌细胞对化疗有更高的IC50,对化疗更不敏感。
该研究提示,超过四分之一的dMMR直肠肿瘤接受新辅助化疗后出现疾病进展。相反,dMMR直肠肿瘤对放化疗联合治疗敏感。对所有局部晚期直肠肿瘤均应提前进行MSI/MMR状态检查。