轻盈医学-新思享│PD-1单抗联合卡培他滨用于肝内胆管癌维持治疗，患者三年仍未进展！

新思享│PD-1单抗联合卡培他滨用于肝内胆管癌维持治疗，患者三年仍未进展！

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2023-02-01

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来源：轻盈医学

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新思享是思路迪官方微信公众号新推出的栏目，我们会在这里定期分享真实的病例，并在病例后留出学术讨论的区域，让我们

——从精准医学的视角来探讨癌症病例！

第69期

【基本信息】

患者男，60岁，辽宁人，经彩色多普勒超声检查发现有肝脏占位性病变。患者无病毒性肝炎、胆结石、非酒精性脂肪肝或家族病史。

【影像指标】

•2019.12 体检B超发现肝占位，超声造影提示乏血供病灶。

•CTT(2019.12.06) ：肝右叶尾状叶见低密度占位，肿块大小约8.3*7.2cm，增强期见不均匀强化，腹腔内见增大淋巴结

•PETCT(2019.12.07)肝右叶尾状叶见低密度占位，FDG摄取增高，SUV=18.6，腋窝，纵膈，肝门，腹膜后，胸膜代谢增高，最大SUV=13.3，考虑转移。

【肿瘤指标】

•癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平在正常范围内，乙肝HBsAg（-），癌抗原19-9 (CA19-9)水平升高至2168 U/mL。

【免疫组化】

•免疫组化(IHC)检测CK7(+)、CK19(+)、Muc-1(+)、Hep-1(-)、Arginase(-)、Gly-3(-)、GS(-)、CK5/6(+)、p40(-)。

【综合诊断】

•上述结果提示诊断为IV期肝内胆管癌 (pT4N1M1)。

患者送检思路迪OK伴侣全面版

经患者同意，将手术组织检测OK伴侣全面版。

在组织中检测到体细胞基因突变，APC等位基因比例为8.06%，ARID1A等位基因比例为5.76%

此外，该患者有BRCA2 p.R2659G胚系突变

微卫星不稳定性低

肿瘤突变负荷中等(TMB, 7.26 Mutants/Mb)

IHC结果显示PD-L1 TPS<1%，CPS=1，提示PD-L1低表达

【参考文献】

指南推荐的治疗方案概览

NCCN指南和CSCO指南（2022年）推荐吉西他滨联合顺铂作为胆道肿瘤优先推荐的一线治疗方案，同时推荐度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂方案作为一线治疗方案。该免疫联合化疗方案基于TOPAZ-1试验的结果。在该试验中，685例晚期胆管癌患者被随机分成两组，两组均接受吉西他滨和顺铂治疗（最长8个周期，每个周期21天），此外一组联用安慰剂，之后接受安慰剂维持治疗，另一组联用抗PD-L1药物度伐利尤单抗，之后接受度伐利尤单抗维持治疗。度伐利尤单抗组的无进展生存期（中位值，7.2个月 vs. 5.7个月；风险比，0.75；P=0.001）和缓解率（26.7% vs. 18.7%）也有所改善。总生存期显著改善（P=0.02）。然而，度伐利尤单抗尚未在我国获批胆道肿瘤适应症。免疫联合化疗方案在医生充分评估后认可、药物可及和患者同意的情况下可考虑使用。

ARID1A突变的患者接受免疫治疗获益显著

ARID1A突变在胆管癌/肝细胞癌的比例约为20%，患者分子特征以MSI-H和TMB-L居多。在一项纳入375例实体瘤患者的篮子试验中，接受PD-1或PD-L1单抗， ARID1A突变患者的中位PFS显著延长7个月（p=0.006）。对于MSS或MSI状态未知的患者， ARID1A突变的患者获益仍然更显著（p=0.03）。

J Immunother Cancer. 2020 Feb;8(1):e000438.

ARID1A突变与多种肿瘤的免疫浸润相关

研究发现，ARID1A突变与多种肿瘤的免疫浸润相关，特别是CD8+T细胞升高相关，如子宫内膜癌，胃癌和结肠癌。

J Immunother Cancer. 2020 Feb;8(1):e000438.

胆道肿瘤患者化疗的维持治疗对PFS提升效用有限

目前胆道肿瘤仍无明确的维持治疗方案，化疗的维持治疗对PFS的提升效用有限。一项研究纳入了接受吉西他滨联合顺铂方案6-8个周期治疗的胆道肿瘤患者，在231例胆道肿瘤患者中，120例进入维持治疗组，111例进入观察组。中位PFS仅提升了2.8个月，中位OS仅提升了1.9个月。

Cancer Res Treat. 2019 Jul;51(3):901-909.

免疫维持治疗可显著延长NSCLC患者PFS

对于III期不可切除的非小细胞肺癌患者，免疫维持治疗已经被证明能显著延长患者的中位PFS（16.8个月 vs 5.6个月，p<0.001,左图）。对于IV期非小细胞肺癌，免疫维持治疗也同样应用于一线免疫联合化疗阶段（右图）。以上证据也提示了胆管癌免疫维持治疗的潜在可能性。

N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.

卡培他滨应用于胆道肿瘤不良反应低于吉西他滨

卡培他滨是一种用于治疗肝内胆管癌的口服类药物。卡培他滨联合顺铂在晚期胆道癌患者中的疗效与顺铂联合吉西他滨方案相似。然而，卡培他滨的3-4级不良反应显著低于吉西他滨 (24.9% vs. 40.9%, p=0.002)。

Chemotherapy. 2013;59(3):232-8.

【治疗方案与疗效评估】

本患者接受免疫治疗或靶向治疗的意愿强烈，然而对于本患者，目前尚无明确提示靶向治疗可能获益的基因突变。

在该患者知情同意和要求的情况下，决定将信迪利单抗联合吉西他滨及顺铂方案作为一线治疗策略。患者于2019年12月开始使用信迪利单抗(200mg /m2 ，21天为1个周期)联合顺铂(40mg /m2 21天为1个周期)+吉西他滨(1600mg /m2 21天为1个周期)（GC方案）。治疗前两个月，CT结果显示肿瘤大小由83×72 mm减小至64×64 mm，随后肿瘤逐渐缩小。2020年5月，CT结果显示，巨大肿瘤已缩小至治疗前的22.5%。未发生全身异常，CA-199水平降至正常范围。

8个周期后，考虑到给药便捷性和舒适性，患者停止GC方案注射，口服卡培他滨1250 mg/ m2。信迪利单抗与前一剂量相同，未出现任何不良反应。迄今为止，原发肿瘤未见进一步扩大。转移灶完全消失了。无进展生存期(PFS)已至少3年。目前患者仍未进展，处于随访中。

患者于2019年12月谷丙转氨酶(ALT)升高，并于2020年5月从117 U/L降至16 U/L。2021年7月天冬氨酸转氨酶(AST)异常(111 U/L)， 2个月后恢复正常。其余时间ALT、AST均在正常范围内。治疗期间总胆红素、直接胆红素、白蛋白等肝功能指标均在正常范围内。肿瘤标志物CA199在治疗期间的变化如图所示。

病例总结

●首先，晚期肝内胆管癌没有标准的维持治疗。GC方案或吉西他滨单药治疗被用作维持治疗。我们首次尝试PD-1抑制剂联合化疗作为晚期肝内胆管癌的一线维持治疗。

●其次，卡培他滨联合顺铂治疗晚期胆道癌的疗效与GC方案相似。而卡培他滨联合顺铂的3/4级毒性发生率明显低于GC方案的患者(24.9% vs. 40.9%， p= 0.002)。考虑到给药的方便性和舒适性，采用卡培他滨加信迪利单抗作为维持治疗。本病例创新性地报道了PD-1抑制剂联合卡培他滨作为晚期肝内胆管癌的治疗策略，患者PFS获益至少3年，目前仍未进展，随访中。

●第三，ARID1A基因是一种免疫浸润相关基因。根据文献回顾，ARID1A突变促进了ICIs的结果。在一项涉及112例肝胆恶性肿瘤患者的回顾性研究中，ARID1A突变患者的PFS更长。值得注意的是，肝胆肿瘤患者均无MSI-H或TMB-H。在我们的病例中，患者存在ARID1A体细胞突变，这表明无论MSI、PD-L1和TMB状态如何，ARID1A突变可能是肝内胆管癌免疫治疗的潜在生物标志物。然而，这仅是目前的一个案例报告，结果需要在更大的样本量下进一步探索。