三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌亚型，其特点是侵袭性强、内脏转移率较高，易发生局部复发及远处转移。因缺乏内分泌治疗以及公认有效的分子靶向治疗，目前，化疗仍是这类乳腺癌最重要的治疗方式。含铂治疗方案是近年来针对TNBC患者研究最多且疗效较为显著的方案之一，但仍有36.4%-68.6%晚期TNBC患者对含铂治疗方案不敏感。因此，探索含铂方案疗效的生物标志物以及筛查铂类敏感的优势人群尤为重要。近日，中国医学科学院肿瘤医院袁芃主任、徐兵河院士与思路迪诊断公司合作的三阴性乳腺癌患者同源重组修复缺陷与铂类治疗的相关性研究被Cancer Biology & Medicine杂志（IF = 5.347）接收。该研究基于中国人群基因组特征开发新型3D-HRD算法，分析HRD（homologous recombination deficiency）状态与铂类治疗疗效的相关性，结果表明HRD为预测TNBC铂类治疗疗效的潜在生物标志物，为TNBC患者的精准治疗提供医学依据。

    研究亮点

    研究入组中国医学科学院肿瘤医院的386例三阴性乳腺癌患者，其中具有完整临床信息和测序结果的患者共计189例，包括149例早期队列TNBC患者（前瞻性Ⅱ期研究NCT01150513），及40例晚期队列的TNBC患者（回顾性队列）。各队列分别接受含铂方案或不含铂方案治疗，同时对患者肿瘤组织进行高通量测序并且采用3D-HRD算法确定患者HRD状态，以评价HRD状态与铂类治疗疗效的相关性。

研究设计图

    3D-HRD算法基于杂合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（Telomeric allelic imbalance，TAI）和大片段迁移（Large-scale state transition，LST），采用均匀分布在人类基因组中的10,000多个单核苷酸多态性来评估基因组的不稳定性，并根据染色体倍数和纯度进行调整，最终定义HRD阳性为HRD评分 ≥30和/或BRCA1/2存在有害突变。

临床信息完整且具有高通量测序结果的189例TNBC患者（149例为术后接受辅助含铂或无铂治疗，40例为晚期一线接受含铂或无铂治疗），其中21.2%（40/189）TNBC患者检测到BRCA有害变异，基于3D-HRD算法，49.2%（93/189）TNBC患者被分类为HRD阳性。与HRD阴性患者相比，HRD阳性患者发病年龄更低（46.6 vs. 50.0岁，P = 0.01），Ki67表达更高（65% vs. 40%，P ＜0.001），HRD状态肿瘤TNM分期、绝经状态和PD-L1表达等无显著相关性。

进一步分析HRD评分，发现携带BRCA有害突变患者的评分显著高于BRCA野生型患者（35.5 vs. 20.0，P = 0.021），其中胚系BRCA1有害突变显著高于胚系BRCA2。由于HR通路其他基因的变异也可能导致基因组的不稳定性，本研究分析了15个HRR相关基因与HRD评分的相关性，发现仅BRCA突变患者的HRD评分显著升高（P = 0.028）。通过对HRR以外的其他肿瘤相关基因的有害突变分析，发现PIK3CA（P = 0.001）和BIRC5（P = 0.03）突变与HRD状态显著相关。另外，PIK3CA （22.9% vs. 5.4%）、FANCC（10.4% vs. 5.4%）、NF1（8.3% vs. 3.2%）、ATRX（7.3% vs. 1.1%）和NCOR1（5.2% vs. 0%）在HRD阴性患者中突变频率显著升高，而BIRC5、SOX2和PDCD1LG2突变则只出现在HRD阳性患者人群中。在本研究中，我们还发现携带PIK3CA突变的TNBC患者接受含铂辅助治疗后具有较差的生存预后。

HRD特征及临床病理的相关性

    在晚期TNBC队列中，21例患者接受了一线含铂治疗方案，19例患者接受了无铂治疗化疗，转移TNBC患者接受含铂治疗方案的无进展生存期（PFS）显著优于接受无铂方案治疗的患者（mPFS 9.1 vs. 3.0个月，HR 0.43，95% CI，0.22-0.84，P = 0.01）；对于HRD阳性患者来说，含铂治疗组的中位PFS较无铂治疗组差异更为显著（13.6 vs. 2.0个月，HR 0.11，95% CI，0.02-0.51，P＜0.01）；对于HRD阴性患者，含铂治疗组和无铂治疗组无显著差异（P = 0.77）。在含铂治疗组，HRD阳性患者相较于HRD阴性患者具有较优的PFS获益（13.6 vs. 6.8个月，HR 0.35，95% CI，0.12-1，P ＜0.05）；在无铂治疗组，HRD阴性患者与HRD阳性患者相比具有更优的生存获益（mPFS 4.5 vs. 2.0个月，HR 0.30，95% CI，0.10-0.88，P = 0.02）。

    BRCA1/2野生型患者的HRD score分析表明，高HRD评分（HRD score ≥30，HRD-H）与HRD状态表现出一致的预测作用。通过临床变量进一步分析，与HRD阴性患者相比，HRD阳性患者从含铂治疗中显著获益（treatment-biomarker P-interaction = 0.001）；与BRCA1/2野生型患者相比，携带BRCA1/2突变患者接受含铂治疗PFS显著延长（P-interaction = 0.025）。另外，在BRCA1/2野生型患者人群中，HRD评分高的患者同样能够从含铂治疗方案中获益（P-interaction = 0.005）。

HRD与晚期TNBC患者PFS的相关性分析

    在TNBC术后辅助治疗队列中，74例患者接受含铂治疗方案，75例患者接受无铂治疗方案。虽然在本研究队列149例TNBC患者中，接受含铂治疗对比无铂治疗并无明显获益，但HRD阳性患者接受含铂治疗后的无病生存期（DFS）同样优于接受无铂治疗（HR 0.33，95% CI，0.11-1.10，P = 0.05，mDFS均未达到），HRD状态与铂类治疗方案的交互作用显著（P-interaction = 0.02）。此外，HRD阳性患者接受含铂治疗与无铂治疗的5年DFS率存在数据的差异（含铂 vs. 无铂= 91.7% vs. 82.4%）。TNBC患者携带BRCA1/2有害突变(24%，35/149)与不良预后相关（HR 2.1，95% CI，1-4.6，P < 0.05），但在不同治疗组未观察到显著差异。

    本研究基于创新型3D-HRD算法，分析了HRD状态与TNBC患者接受铂类治疗疗效的相关性。研究首次发现，晚期HRD阳性TNBC患者接受一线含铂治疗的生存预后显著优于接受无铂治疗；HRD阴性TNBC患者接受一线无铂治疗反而比含铂治疗拥有较好的PFS（P = 0.02，treatment-biomarker P-interaction = 0.001），提示转移性HRD阳性TNBC晚期一线首选含铂治疗，HRD阴性患者可能将从其他治疗方案中获益，例如免疫治疗。另外，本研究尝试探索TNBC患者接受术后辅助铂类治疗的有效生物标记物，发现HRD阳性TNBC患者接受含铂辅助治疗也可能获得较好的生存预后。本研究为临床指导TNBC患者接受铂类治疗决策提供了新的循证医学证据。

    思路迪诊断长期致力于不断促进中国肿瘤精准检测事业的发展，成立以来，始终与临床专家走在一起，不断发起临床科研探索，尤其在免疫治疗方面的科研成绩更是斐然。至今，思路迪诊断与临床专家们合作发表文章总影响因子已经超过2000分，今后也将不断与专家老师们携手共进，进一步开拓精准医疗的道路。