2022年9月，上海交通大学医学院附属第九人民医院钟来平教授、朱琦教授、李江教授团队与思路迪诊断共同合作成果发表于Nature子刊Nature Communications（Q1，影响因子17.694），探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助疗法用于局晚可切除口腔鳞状细胞癌的疗效和相关生物标志物分析。

背景介绍：对于局晚可切除口腔鳞状细胞癌 (LAROSCC) 患者，手术+术后辅助放疗或放化疗被推荐为标准治疗。然而，仍有较高的风险会出现肿瘤复发或转移。近年来，术前新辅助治疗的相关研究已被广泛开展但是其在LAROSCC中的疗效仍然不明确。

先前开展的一些口腔/头颈癌的新辅助治疗临床试验，显示免疫检查点抑制剂（PD-1抗体）单药疗法显示出较低的主要病理缓解 率（MPR，帕博利珠单抗为 4.3%，纳武单抗为 8%）。针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR)的靶向疗法已被证实可通过肿瘤新生血管正常化和氧代谢等途径缓解免疫抑制，从而与免疫治疗产生协同作用。卡瑞利珠单抗（PD-1抗体）和阿帕替尼（VEGFR抑制剂）的组合在其它一些晚期癌症中初步显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，但其作为新辅助疗法尚未在实体瘤中被报道。因此，探索卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的联合新辅助治疗方案在LAROSCC中的MPR率和安全性有重要意义。

研究内容：自2020 年 4 月至12 月，入组 21 名患者（图1），1名患者在治疗开始时退出，最终共计完成20名LAROSCC的试验干预。新辅助疗法为：卡瑞利珠单抗（200 mg，qd，iv，D1, D15, D29）联合阿帕替尼（250 mg，qd，po，D1-D37）治疗。试验主要终点是安全性和主要病理缓解率（MPR，定义为≤10%的残留活肿瘤细胞）。次要终点包括 2年生存率和局部复发率。探索性终点是疗效与PD-L1 联合阳性评分（CPS）、其他免疫微环境指标和基因组生物标志物之间的相关性。试验注册为NCT04393506。

试验结果显示，该新辅助疗法安全性良好，MPR率为40%（8/20），达到主要终点。18个月的期望局部复发率和总体生存率分别为10.5%（95% CI：0%–24.3%）和95%（95% CI：85.4%–100.0%）。

研究者评估了CPS评分与病理缓解率之间的相关性，发现所有CPS ˃10的患者（5/5）均达到了MPR。

此外，研究者利用二代测序与多重免疫荧光分别对新辅助治疗前后的肿瘤活检组织、手术组织进行检测，以期找到该新辅助疗法的潜在生物标志物。测序结果显示：最常见的突变基因是TP53（93%），其次是TERT（60%）和CDKN2A（40%）（图 2）。在MPR组和non-MPR组之间未观察到基因突变、经典通路富集或肿瘤突变负荷的显著性差异。新辅助治疗前后肿瘤样本的多重免疫荧光显示，从新辅助治疗前到治疗后，CD68+ CD163+细胞数量（p  = 0.04）和CD8+ /FoxP3+比率（p  = 0.002）显着增加，CD3+（p  = 0.03）和FoxP3+（p  = 0.03）细胞数量显著减少。进一步比较两组手术切除肿瘤中免疫浸润细胞的特征，MPR组的手术切除样本中显示出更高水平的CD4+ T细胞浸润（p  = 0.02）。（图 2）

研究者亦对肿瘤血管相关Marker进行评估，新辅助治疗后观察到CD31（血管内皮细胞标志物）和ɑ-SMA（周细胞标志物）表达水平降低，从而证实了新辅助疗法在肿瘤中的抗血管生成作用。在MPR和non-MPR组之间未发现CD31或ɑ-SMA表达的显著性差异（图3）。

研究结论和意义：本试验表明：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的去化疗新辅助疗法在LAROSCC患者中耐受性良好，MPR为40%。CPS可能是一个疗效预测因子。相比non-MPR组，MPR组的手术样本中显示出更高水平的 CD4+ T 细胞浸润。该试验的局限性主要包括样本量小和单臂设计，研究者在未来将开展更大样本量、随机对照的免疫联合抗血管新辅助疗法的临床试验。