该研究揭示了CD8+T细胞亚群中存在不同的H3K18la和H3K9la模式，与其特定的代谢特征相关。

  1.  T细胞活化驱动组蛋白乳酸化

为研究H3K18la及H3K9la与CD8+T细胞的相关性，作者首先评估了初始CD8+T细胞和效应CD8+T细胞的组蛋白乳酰化模式，流式分析结果显示，相比初始CD8+T细胞，活化CD8+T细胞中H3K18la及H3K9la水平显著升高（图1a-b）。利用pmel-1抗原特异性反应模型，作者发现刺激抗原特异性CD8+T细胞中H3K18la及H3K9la水平升高，在OT-1小鼠模型中，CD8+T细胞中H3K18la及H3K9la水平也显著升高，且肿瘤生长受到抑制（图1c-d）。CD8+T细胞过度激活是急性移植物抗宿主病（GvHD）的驱动因素，因此作者评估了GvHD小鼠中激活的CD8+T细胞中H3K18la和H3K9la变化，研究表明GvHD小鼠的CD8+T细胞中H3K18la和H3K9la高于对照小鼠（图1e-g）。总之，这些发现证明了疾病背景下CD8+T细胞激活导致乳酸产生，增加了CD8+T细胞中的H3K18la和H3K9la水平。

Fig.1 T cell activation drives histone lactylation.

2、H3K18la和H3K9la调节CD8+T细胞的转录起始

为了了解H3K18la和H3K9la在CD8+T细胞转录调控中的作用，作者使用ChIP-seq测定了未激活和激活的CD8+T细胞，ChromHMM分析表明H3K18la和H3K9la富集于转录起始位点（TSS）和CpG岛近端的染色质区域，表明它们参与转录起始（图2a-d）。接下来，作者比较了RNA聚合酶II（RNApol II）在hPTMs区域的占用情况，结果显示在活化CD8+T细胞中，H3K18la和H3K9la标记的启动子和增强子区域显示出更高的RNApol II占有率 （图2f-h），这表明H3K9la、H3K18la与H3K27ac在驱动基因转录方面具有协同作用。此外，作者H3K18la标记T细胞活化的关键基因，H3K9la富集于幼稚及记忆T细胞相关基因，进一步研究转录因子（TF）与H3K18la及H3K9la标记启动子区域的相互作用，分析表明H3K18la和H3K9la标记的启动子区域高度富集于ETS TF和锌指TF结合基序（图2i-j）。

Fig. 2 H3K18la and H3K9la initiate transcription in CD8⁺T cells.

3.    CD8+T细胞亚群中H3K18la和H3K9la的富集差异

接下来，作者研究了H3K18la和H3K9la在不同基因中的富集差异，在初始CD8+T细胞中H3K9la主要富集于编码T细胞静息状态的基因，而在活化CD8+T细胞中，H3K18la主要富集于编码效应因子的基因（图3a-c）。通过对差异基因进行基因集富集分析（GSEA），H3K9la在编码氧化磷酸化（OXPHOS）及线粒体呼吸相关的代谢酶基因中富集，H3K18la则富集于糖酵解代谢途径相关酶的基因中（图3d-g）。上述研究表明H3K18la和H3K9la在调节T细胞线粒体动力学和能量代谢中的关键作用。

Fig. 3 Distinct H3K9la and H3K18la enrichment in CD8⁺T cell subsets.

4.    组蛋白乳酰化与细胞代谢相关

为了确定H3K18la和H3K9la在活化的CD8+T细胞中的不同作用，作者用乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂、2-脱氧葡萄糖（2-DG）及POMHEX（ENO2抑制剂）减弱活化CD8+T细胞内的糖酵解和胞内乳酸水平，同时降低了H3K18la和H3K9la水平，线粒体形态从裂变向融合转变（图4a-e）。记忆性CD8+T细胞主要通过OXPHOS及脂肪酸氧化（FAO）途径代谢，接下来，作者研究了记忆性CD8+T细胞中H3K18la和H3K9la的差异，使用鱼藤酮（线粒体电子传递链抑制剂）、BMS（ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂）减弱线粒体乳酸生成以及依托莫西抑制FAO，记忆性CD8+T细胞中H3K9la水平下降（图i-l）。上述结果表明线粒体代谢能够调节记忆性CD8+T细胞中的H3K9la。

Fig. 4 Histone lactylation is linked to cellular metabolism

5． H3K18la和H3K9la与抗肿瘤免疫相关最后，作者描述了组蛋白乳酰化与CD8+T细胞功能之间的联系。首先靶向代谢酶，作者使用LDHA抑制剂处理活化的CD8+T细胞后，H3K18la在激活相关基因（例GZMB、PDCD1、IFNGR1等）启动子的富集减少，并降低了激活基因的表达（图5a-b）。此外，作者还使用A485及MS275抑制了组蛋白乳酰化的写入蛋白（CBP/EP300）和擦除蛋白（HDAC1-3），流式结果显示，MS275处理后增加了H3K18la和H3K9la水平，也增加了关键效应基因表达，A485处理则减少了H3K18la和H3K9la水平及效应基因表达（图c-f）。MB49荷瘤鼠的体内数据同样证实了上述发现，这些发现提示组蛋白乳酸化在调节CD8+T细胞活化和抗肿瘤免疫中的作用。

Fig. 5  H3K18la and H3K9la levels are linked to antitumor immunity.

文章来源：Raychaudhuri D, Singh P, Chakraborty B, Hennessey M, Tannir AJ, Byregowda S, Natarajan SM, Trujillo-Ocampo A, Im JS, Goswami S. Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function. Nat Immunol. 2024 Nov;25(11):2140-2151. doi:10.1038/s41590-024-01985-9. Epub 2024 Oct 7. PMID: 39375549.

免责声明：本文转自第三方平台，版权归原作者所有，仅供信息传播与参考，不代表本平台的观点和立场。如有异议请及时联系我们删除处理，联系邮箱lighter@medical-lighter.com