在过去的二十年里，干细胞 (SC) 因其在许多领域（尤其是神经科学）的研究价值和治疗潜力而引起了人们的极大兴趣。另一方面，成人神经发生（成人大脑中产生新神经元的过程）的发现挑战了大脑在发育后是静态结构的传统观点。

近日，期刊杂志“Molecular Neurobiology”刊发有一篇“神经干细胞维持大脑青春：生理学和治疗学视角”的文献综述[1]，该研究结果表明，成人神经发生在大脑可塑性、学习和记忆以及情绪行为中起着重要作用，而且它强烈依赖于多种外部和内部因素，这引起了人们对这一领域的更多兴趣。

神经生物学领域，干细胞尤为重要，因为它们可以帮助研究人员了解神经系统的发育和功能，并促进神经系统疾病的新疗法。在这里，我们将首先介绍干细胞的一些基本概念，特别关注神经干细胞 (NSC)——未分化的神经细胞，可以自我更新并分化为中枢神经系统 (CNS) 的多种神经元和神经胶质细胞类型。

我们将讨论神经干细胞的来源、特征和在神经生物学中的应用，包括它们在大脑发育、可塑性和修复中的关键作用，重点介绍神经发生的过程。

此外，我们将讨论神经干细胞如何受到环境、衰老和疾病的影响，以及源自患者细胞的诱导性多能干细胞 (iPSC) 在开发神经系统疾病模型和治疗干预方面的潜在用途。

最后，我们将陈述神经干细胞领域最近面临的一些挑战，例如确保基于干细胞的疗法的安全性和有效性至关重要。

什么是神经干细胞，神经干细胞的特征

神经干细胞是存在于神经系统中，具有自我更新能力和多能性的细胞。

神经干细胞的特征和分布：神经干细胞具有自我更新和分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等所有类型神经细胞（多能性）的能力，在哺乳动物中位于成人大脑离散区域的神经发生微环境中，主要的神经发生区域是脑室下区（SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（SGZ）。

SVZ区域神经干细胞相关：SVZ衍生的NSC通过基底突起与基底膜相互作用，能感知多种调节命运和活性的因素，新生神经元生成后会整合到回路中，经历形态发生过程。成人SVZ区域的神经发生有助于嗅觉辨别等功能，但啮齿动物和人类SVZ神经发生存在差异，且人类SVZ衍生的NSC在纹状体区域的生物学功能尚不清楚，同时成人SVZ神经发生过程会受长期压力影响，焦虑和抑郁样状态会导致嗅觉缺陷和成人神经发生受损。

海马区域神经干细胞相关：海马成年NSC在整合到大脑回路前就具有增强的兴奋性和可塑性，整合后有助于学习、记忆、模式分离、应激反应和情绪调节等，动物经历会影响海马新生神经元成熟后的反应性，有假设认为成年新生神经元通过保存信息实现可塑性，也有模型提出未成熟神经元可充当模式整合器，这种细胞更新过程是适应性反应，向海马区添加新神经元有助于神经回路功能改变。

神经干细胞的来源

l  直接提取：从胎儿或成人的中枢神经系统组织中获取，这类细胞需要在含有FGF和EGF等生长因子的无血清溶液中培养和增殖。

l  多能性干细胞分化：通过胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）分化得到。ESC来源于胚泡，虽然具有多能性，但存在伦理争议、肿瘤风险及免疫抑制需求等问题。

l  体细胞转分化：例如将皮肤成纤维细胞等体细胞转化为神经干细胞（图1），这种方法避免了胚胎使用的伦理问题，且可能降低肿瘤风险。

图1：NSC生成和增殖的来源和体外生长方案。NSC主要有三种来源：直接从原代CNS组织提取、从多能性SC分化以及从体细胞转分化。NSC可以培养为神经球 ，即表达神经标记的未分化细胞的球形聚集体，也可以培养为单层，即在平坦表面上以单层形式培养细胞的方法。

研究现状：了解成年NSC、未成熟NSC产生的细胞的确切作用及其对神经可塑性的贡献是充满活力的研究领域，但目前尚未完全清楚，对人类大脑健康有广泛影响。

什么是神经发生

成人神经发生是指在成年个体的神经系统中从祖细胞生成功能整合的神经元的过程，具体内容如下：

什么是神经发生：神经干细胞的神经发生（Neurogenesis）是指神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）通过增殖、分化和成熟，最终生成功能性神经元的过程。这一过程不仅是神经系统发育的基础，在成年哺乳动物（包括人类）的特定脑区中仍持续存在，对学习、记忆、情绪调节和脑损伤修复具有重要意义。

研究热点与争议

成年人类是否持续神经发生：近年研究提示海马神经发生可能持续至老年，但活跃度随年龄下降。

人工干预的可能性：通过药物、运动、基因编辑或干细胞移植促进神经发生，成为抗衰老和脑疾病治疗的研究焦点。

神经发生过程：包括细胞增殖、神经元命运决定、迁移、分化、新生神经元存活以及与现有神经回路的功能性整合等阶段。在海马齿状回的颗粒下区（SGZ），神经干细胞（1型祖细胞）不对称分裂产生过渡扩增神经祖细胞（2型细胞），2型细胞对称分裂产生神经母细胞（3型细胞），最终分化为谷氨酸能颗粒神经元并迁移成熟；在脑室下区（SVZ），缓慢增殖的B型细胞产生快速增殖的C型细胞，C型细胞产生神经母细胞（A型细胞），通过喙迁移流（RMS）迁移到嗅球成熟。

功能作用：在SGZ中，成体神经发生被认为在认知（记忆和空间导航）和情绪调节中发挥作用；在啮齿动物的SVZ/OB中，成体神经发生有助于最佳嗅觉回路的形成。

研究现状与展望：人类成体神经发生的生物学功能存在争议，体外从人类神经母细胞开发神经细胞类型作为潜在治疗策略正在兴起。成人大脑中存在神经干细胞，神经祖细胞 / 干细胞可通过旁分泌信号调节周围环境，还可能充当神经再生和可塑性的主要调节器，但其机制尚未完全明确。

神经微环境：大脑中的“生命花园”如何滋养干细胞？

微环境：神经干细胞的“生态圈”

成年大脑的SVZ（侧脑室下区）和SGZ（海马齿状回）是神经发生的两大“苗圃”。这里不仅有神经干细胞（NSC），还有脉络丛、小胶质细胞、星形胶质细胞、血管网络等共同构成的复杂生态系统。它们通过分泌因子、物理接触和信号传递，精准调控NSC的“休眠-激活-分化”平衡，防止干细胞枯竭或错误分化。

微环境的“核心成员”与功能

脉络丛与脑脊液（营养补给站）的作用：在成人SVZ神经发生微环境中，脉络丛至关重要，它分泌的脑脊液富含多种对脑功能及NSC维持和增殖关键的分子和代谢物。NSC与充满脑脊液的脑室直接接触，接收如FGF-2、骨形态发生蛋白、胰岛素样生长因子2等关键信号分子，还能通过microRNA-204调节NSC数量、防止其过早激活和分化。此外，脑脊液可通过静水力控制神经干细胞行为，室管膜细胞产生的单向脑脊液流动诱导梯度引导信号，促进神经母细胞迁移，且室管膜细胞还能释放物质调节神经源性生态位以及神经干细胞的数量和谱系命运。

小胶质细胞（双面守护者）的作用：小胶质细胞是SVZ神经发生微环境的重要组成部分，在SVZ区域形态不同，通过释放可溶性因子、细胞外囊泡和间隙连接调节神经发生，为神经母细胞提供营养支持。在海马DG神经发生微环境中，小胶质细胞不仅通过吞噬已分化且凋亡的新生神经元促进神经发生稳态，还通过释放细胞因子提供营养支持。环境变化会激活小胶质细胞，其分泌的细胞因子根据环境表现出促神经发生或抗神经发生的特性，如TGF-β既能诱导也能抑制神经发生。

星形胶质细胞（全能管家）的作用：星形胶质细胞高度特化，在SVZ神经源性微环境中，促进NSC增殖和神经元命运决定，解开神经母细胞链，在神经母细胞迁移中发挥作用。同时，它促进NSC增殖分化为成熟的颗粒细胞（GC），通过释放D-丝氨酸支持新生神经元整合，还通过多种分泌因子和信号分子引导NSC走向神经发生命运。

血管网络（信号高速公路）的作用：神经干细胞微环境的血管网络重要，神经源性区域血管化程度更高、渗透性更强、血流较慢，更易接收血液信号。内皮细胞分泌可溶性因子，促进神经干细胞命运改变和细胞间相互作用。

神经递质（精准调控开关）的作用：成人神经发生受神经发生区域多种局部神经递质调节，如血清素促进NSC增殖，增强SGZ中神经元分化和存活；乙酰胆碱对SGZ中新神经元成熟、存活和整合必要；多巴胺在SVZ和SGZ中作用不同；去甲肾上腺素增强NSC增殖和神经元分化，调节神经祖细胞迁移。调节性神经递质不仅参与神经发生调节，还参与多种认知、情绪和行为功能调节，在成人大脑中有双重作用

调节性神经递质在成人大脑中有双重作用，既参与神经发生调节，又参与依赖新生神经元活动的多种认知、情绪和行为功能调节。像血清素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素与海马神经发生相关的学习和记忆有关；多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和抑郁、焦虑等情绪障碍有关，且情绪障碍与神经发生受损相关；谷氨酸和GABA则对受新神经元整合影响的突触可塑性和网络振荡调节关键。

神经递质、生长因子和膜相关配体等是控制神经源性微环境内神经干细胞（NSC）活性的信号分子，多数以旁分泌、非细胞自主方式作用，源于NSC微环境不同细胞元素。虽大多信号分子作用方式已知，但NSC产生的分子对其自身命运的影响此前不明。2018年Zhou团队研究证实，SGZ中的NSC能以自分泌方式控制自身静止状态，体现了NSC对自身微环境发展的重要性。

由于多种神经疾病与成人神经发生障碍有关，进一步了解神经发生微环境的调控过程，对改善NSC驱动的大脑再生及加速其在神经系统疾病治疗和预防中的应用至关重要。

神经干细胞如何受到环境、衰老和疾病的影响

大多数组织随年龄增长逐渐丧失再生能力，大脑也会退化，维持脑内健康的神经干细胞（NSC）群对保持神经再生、脑健康稳态及预防老年脑肿瘤发病率至关重要。

神经发生水平受多种外界因素影响，其中衰老负面影响显著，会导致NSC数量下降、静止时间增加、倾向对称分裂，最终使神经发生减少。了解NSC衰老过程对开发维持和提高其再生潜力的方法意义重大，以下是与NSC衰老相关的一些过程：

新陈代谢：细胞代谢随年龄改变，影响NSC行为。营养感知、线粒体维持和蛋白质稳态等基本稳态过程受影响，它们是衰老标志。胰岛素、mTOR和Sirtuins等信号通路与NSC调节、营养感应和衰老相关。热量限制可通过调节这些通路对NSC和神经发生产生有益影响，营养过剩则相反。线粒体功能障碍是衰老标志和神经发生缺陷重要原因，NSC分化时代谢依赖从糖酵解转变为线粒体氧化磷酸化，衰老NSC线粒体功能下降。PGC-1α可调节NSC命运和衰老，增强其对氧化应激抵抗力，促进分化，改善神经干细胞功能。

蛋白质稳态：蛋白质稳态是决定NSC命运关键，衰老会导致蛋白质稳态丧失和蛋白质聚集积累。静止和活跃的NSC依赖不同蛋白质稳态机制，衰老会使静止NSC溶酶体自噬功能下降、蛋白质聚集体积累增加，诱导溶酶体自噬系统可增强老年大脑中NSC活化。

菌群失调：肠道菌群通过肠脑轴与神经发生相关，其组成和代谢物改变影响神经发生。高脂肪饮食可致菌群失调，影响神经干细胞。与年龄相关的菌群失调会导致 “炎症衰老”，损害肠道上皮完整性，增加通透性，引发炎症反应，为干预微生物组以改善或预防神经系统疾病提供机会。

表观遗传和衰老变化：表观遗传机制参与NSC自我更新、命运决定和神经发生调节，衰老会导致共价组蛋白修饰、DNA修饰和染色质构象改变，影响相关基因表达。细胞衰老也是表观遗传变化后果之一，衰老细胞处于细胞周期停滞状态，分泌促炎分子，扰乱NSC生态位环境，衰老大脑DNA修复机制减弱，DNA损伤积累，出现具有衰老特征的细胞，导致功能障碍。

如前所述，神经源性微环境是动态的环境，需要严格的调控以维持其稳态并支持成年神经发生过程。当某些条件打破其平衡状态时，首先会触发适应性反应，此时神经前体细胞（NPCs）被激活，并在常规的细胞谱系编程之外表现出更高的增殖和分化水平。

当某种事件过于严重，以至于适应性反应无法充分恢复被破坏的平衡时，就会发生神经系统疾病。这导致稳态丧失，进而引发永久性的生理功能障碍。

例如，在缺血性中风发作后，由于脑组织低灌注，损伤区域会形成缺氧环境。这种环境会刺激神经干细胞（NSCs）向中风区域增殖和迁移，这一过程被称为中风诱导的神经发生。

在这方面，成年神经发生的异常与脱髓鞘性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病以及损伤相关疾病有关。因此，涉及NSCs的治疗干预已被证明可以改善多种病理性脑表型。

神经干细胞移植治疗神经系统疾病

神经干细胞（NSCs）移植为神经系统疾病的治疗提供了新的希望。组织损伤通常会触发再生机制，包括NPCs的激活、轴突再生和突触可塑性，但这些先天机制往往不足以完全修复受损的脑组织。

NSC移植策略通过替换受损细胞并促进其功能整合，为慢性神经系统疾病（如神经退行性疾病和脑血管疾病）提供了潜在的治疗选择。移植的NSCs不仅能够分化为神经细胞，还能通过分泌生长因子、细胞因子等分子促进组织修复，并具有免疫调节和抗炎作用。

NSC移植的成功依赖于细胞来源的选择、移植途径（如静脉内、脑实质内或鼻内）以及疾病的具体特征（如病变部位和疾病阶段）。尽管在动物模型中已显示出显著的治疗效果，但在临床应用中仍面临诸多挑战，如克服血脑屏障、提高细胞递送效率以及确保移植细胞的稳定性和功能性。总体而言，NSC移植为神经退行性疾病和脑血管疾病等缺乏有效治疗手段的疾病提供了新的研究方向和治疗潜力。

帕金森病：值得注意的是，帕金森病（PD）是最适合基于干细胞（SC）治疗的神经退行性疾病之一，其特征是特定脑区（黑质）中多巴胺能神经元的广泛缺失。因此，临床医生希望通过将干细胞分化为多巴胺能谱系来替代这些丢失的神经元。多项临床试验已证明，移植胎儿中脑组织可帮助纹状体重新神经支配、缓解PD患者的神经症状并恢复运动功能。

阿尔茨海默病：阿尔茨海默病（AD）是最常见的与痴呆相关的神经退行性疾病。研究表明，移植的NSCs在AD动物模型中可分化为成熟细胞类型，改善认知行为。例如，在AD转基因小鼠模型中，移植通过释放脑源性神经营养因子（BDNF）和促进细胞修复，恢复了记忆功能。

缺血性中风：近年来，NSC移植也被证明是缺血性中风的有效治疗策略。脑血流突然中断首先导致可逆性组织功能丧失，最终因缺血引发神经元和支持结构的永久损伤。NSCs移植促进神经再生、血管生成及内源性干细胞激活，长期改善功能恢复。生长因子（如EGF/FGF）可增强内源性修复。

基于NSC移植的成功，激活内源性NPCs以促进缺血后神经组织再生也成为一种潜在疗法。例如，给予EGF和FGF等生长因子可刺激内源性NPCs动员，恢复缺血后海马环路和突触功能。

然而，尽管干细胞疗法潜力巨大，其临床应用仍面临挑战。畸胎瘤形成、免疫排斥、炎症反应及异常细胞分化等安全性问题需严格管控。从细胞来源、体外培养分化到患者给药，每个环节均需精细优化，并建立标准化分化/筛选流程和严格质控体系，以确保治疗的安全性和可重复性。

用于疾病建模和药物发现的iPSC衍生NSC

iPSC彻底改变了神经系统疾病领域，因为它能够衍生出患者特异性 NSC，用于疾病建模和药物研发。这些NSC可以发育成各种神经细胞类型，从而更准确地反映人类疾病。

iPSC衍生NSC的优势：iPSC可衍生出患者特异性NSC用于疾病建模和药物研发，能发育成各种神经细胞类型，更准确反映人类疾病。其由分化的成熟细胞产生，恢复了多能性，具有处理患者遗传背景和分化成多种细胞类型的特性。生成iPSC衍生的 NSC需抑制SMAD信号传导，与胚胎干细胞（ESC）相比，iPSC生成NSC可维持特定遗传背景，用于更真实的疾病建模和药物测试。

疾病建模：药物研发需了解疾病病理机制，动物模型虽对药物研发有帮助，但不能准确代表人类疾病。iPSC 的进展使利用患者来源神经细胞进行疾病建模成为可能，可开发与疾病相关的药物筛选检测，为研究偶然发生和遗传疾病提供新策略。iPSC 技术适用于研究由单个基因突变引起或早发的疾病，对于晚发疾病，可通过诱导细胞衰老或直接重编程方法获取合适细胞模型。

药物发现：使用患者来源的iPSC模型进行基于表型的药物发现更合适，能鉴定出多种细胞水平表型，重现疾病表型和病理。随着基于靶点的药物发现影响力下降，表型筛选因iPSC技术及其衍生NSC的进步而流行，其生产可扩展性和多能性潜力促进了检测方法开发和细胞类型分化。通过hiPSC模型进行了大量药物筛选，发现了潜在治疗药物。

存在的局限性：使用iPSC模拟神经系统疾病存在局限性，如生成与疾病相关细胞类型耗时长，可能损害细胞质量和稳定性，缺乏体外环境因素，iPSC衍生的神经元可能无法充分代表胎儿大脑不同发育阶段。

技术进展：技术和方法的进展为更高效的分化过程提供可能，如3D培养系统可更准确再现体内环境，纳入患者特定环境因素和生活习惯能深入了解疾病发病机制。更先进的基于iPSC的分化系统正在开发，以复制人类组织和器官水平的功能障碍，iPSC衍生的类器官可模拟人体器官发育和疾病，提供药物反应，但存在细胞异质性、可扩展性有限、可重复性低和成熟度不同等障碍，目前主要在学术环境中进行研究，未来商业需求可能增加。

神经干细胞治疗的挑战与未来：突破瓶颈，探索新可能

SC研究无疑是神经生物学中最有希望和吸引力的领域之一，因为它提供了产生新的神经元和神经胶质细胞以治疗和理解多种神经系统疾病的可能性。

在这里，我们回顾了NSC在维持脑稳态和修复脑损伤方面的生理作用，以及它们在神经系统疾病模型、药物筛选和神经毒性测试中的一些当前进展和挑战。这些可能性只有在SC研究取得重大进展的情况下才能实现，尤其是随着分离、培养、操作和移植NSC及其衍生物的新技术和技术的发展。

 文献来源：Santos, M., Moreira, J.A.F., Santos, S.S. et al. Sustaining Brain Youth by Neural Stem Cells: Physiological and Therapeutic Perspectives. Mol Neurobiol (2025). https://doi.org/10.1007/s12035-025-04774-z

*免责声明：本文转自第三方平台，版权归原作者所有，仅供信息传播与参考，不代表本平台的观点和立场。如有异议请及时联系我们删除处理，联系邮箱lighter@medical-lighter.com