正文内容

中枢神经系统（CNS）疾病的治疗面临着巨大的挑战，主要原因是血脑屏障（BBB）的存在限制了大多数药物进入大脑。BBB是一种高度选择性的生理屏障，能够有效阻止外来物质进入大脑，但同时也阻碍了治疗性生物大分子（如寡核苷酸、蛋白质等）的递送。尽管近年来在药物递送技术方面取得了一些进展，但如何通过全身给药高效、安全地将生物大分子递送到CNS仍然是一个亟待解决的问题。为了克服这一难题，研究人员探索了多种策略，包括利用脑脊液注射、鞘内或脑室内注射等方式递送药物。然而，这些方法往往具有侵入性，且存在感染风险。此外，一些研究通过结合胆固醇、α-生育酚或通过Fc片段靶向转铁蛋白受体1（TfR1）等策略，实现了部分药物的BBB穿透，但这些方法在效率和安全性方面仍有待提高。

近年来，γ-分泌酶在BBB穿越中的潜在作用引起了研究者的关注。γ-分泌酶是一种跨膜蛋白复合体，参与多种生理过程，包括淀粉样前体蛋白（APP）的切割。研究表明，某些γ-分泌酶抑制剂能够有效穿透BBB，但其在药物递送中的作用尚未被充分探索。基于这些发现，美国西奈山伊坎医学院Yizhou Dong与Eric J. Nestler团队开发了一种新型的血脑屏障穿透结合物（BCC）系统，旨在通过静脉注射实现生物大分子药物的高效递送。研究者设计并合成了多类BCC，包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物，这些小分子已知具有BBB穿透能力。通过与生物大分子的共价结合，这些BCC能够显著提高药物在大脑中的积累。实验结果表明，BCC10（一种基于MK-0752的结构）在小鼠大脑中的积累量比自由药物高出220.5倍，且在多种细胞类型中表现出良好的分布。

进一步的研究表明，BCC10通过γ-分泌酶介导的跨胞吞噬作用实现BBB穿越。在体外和体内实验中，抑制γ-分泌酶的活性显著降低了BCC10的BBB穿透效率，证实了γ-分泌酶在这一过程中的关键作用。此外，BCC10与寡核苷酸结合后，能够显著提高药物在大脑中的积累，并在野生型小鼠、人类脑组织和肌萎缩侧索硬化（ALS）小鼠模型中展现出强大的基因沉默效果。

本研究的BCC系统不仅提供了一种高效、安全的生物大分子药物递送方法，还为未来CNS疾病的治疗提供了新的策略。通过进一步的机制研究和临床前评估，BCC系统有望成为治疗ALS、阿尔茨海默病（AD）、缺血性中风、多发性硬化症等多种CNS疾病的重要工具。

图1.含Cy5脑穿透BCC的设计与表征

要点介绍

研究方法

设计：开发了血脑屏障穿越结合物（BCC）系统，通过γ-分泌酶介导的跨胞吞噬作用实现药物递送。

合成：设计并合成了四类BCC，包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物。

验证：通过体外细胞实验和体内动物实验验证BCC的BBB穿透能力和药物递送效率。

实验结果

BBB穿透能力：BCC10（基于MK-0752的三天线结构）在小鼠大脑中的积累量比自由药物高出220.5倍。三天线结构的BCC在BBB穿透方面表现优于双天线结构。

基因沉默效果：在野生型小鼠中，BCC10与寡核苷酸结合后，能够显著提高药物在大脑中的积累，并实现有效的基因沉默。在人类脑组织中，BCC10–ASO能够显著降低目标基因（如Malat1）的表达水平。在ALS小鼠模型中，BCC10–ASO能够显著降低SOD1基因的mRNA和蛋白水平。

安全性：BCC10–ASO在SOD1G93A ALS小鼠中表现出良好的生物相容性，未引起明显的肝肾功能损伤或炎症反应。

关键结论

机制：BCC10通过γ-分泌酶介导的跨胞吞噬作用实现BBB穿透，这一机制与已知的转铁蛋白和胰岛素受体介导的跨胞吞噬不同。

效率：BCC10显著提高了生物大分子药物在大脑中的积累，增强了基因沉默效果。

应用前景：BCC系统为治疗CNS疾病（如ALS、AD等）提供了一种高效、安全的药物递送策略，具有重要的临床转化潜力。

本研究提出了一种全新的BBB穿透机制，即通过γ-分泌酶介导的跨胞吞噬作用实现生物大分子的递送。BCC系统能够通过静脉注射实现药物的高效递送，减少了侵入性操作，降低了感染风险。该系统不仅适用于寡核苷酸药物，还可能扩展到其他生物大分子药物的递送，具有广泛的应用前景。

图2.BCC10在C57BL/6小鼠、新鲜人体组织和SOD1G93A ALS小鼠中增强寡核苷酸BBB的渗透和基因沉默

文献引用：Chang Wang, Siyu Wang, Yonger Xue, Yichen Zhong, Haoyuan Li, Xucheng Hou, Diana D. Kang, Zhengwei Liu, Meng Tian, Leiming Wang, Dinglingge Cao, Yang Yu, Jayce Liu, Xiaolin Cheng, Tamara Markovic, Alice Hashemi, Brian H. Kopell, Alexander W. Charney, Eric J. Nestler* & Yizhou DongDOI：10.1038/s41587-024-02487-7

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