代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）是全球肝病的主要原因之一，但其治疗手段有限。近日，一项发表在《Cell Metabolism》上的研究揭示了EHBP1基因在抑制MASH纤维化中的关键作用。本文的研究团队由多个国际知名机构的科学家组成，包括美国西奈山伊坎医学院、意大利米兰大学、路易斯安那州立大学健康科学中心等。通讯作者为Bishuang Cai，团队在肝脏疾病、代谢紊乱和纤维化领域具有丰富的研究经验。

一：研究背景代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）是全球范围内肝病的主要原因之一，常伴随心脏病、2型糖尿病和慢性肾病。MASH的特征是肝脏损伤、炎症和纤维化，最终可能导致肝硬化和肝癌。目前，MASH的治疗手段非常有限，主要原因是对其进展为肝纤维化的机制理解不足。胆固醇积累在MASH的纤维化过程中起着重要作用，但其调控机制尚不完全清楚。

二：研究方案研究团队通过基因组关联研究（GWAS）发现，EHBP1基因与胆固醇代谢相关。他们利用小鼠模型和人类肝组织样本，研究了EHBP1在MASH中的作用。具体实验包括：1. EHBP1表达分析：通过免疫荧光染色、RNA测序和蛋白质印迹分析，检测EHBP1在MASH患者和小鼠模型中的表达变化。2. 功能实验：通过腺相关病毒（AAV）介导的基因沉默和过表达，研究EHBP1对肝脏纤维化、炎症和脂肪变性的影响。3. 机制研究：探讨EHBP1如何通过调控sortilin介导的PCSK9分泌，影响LDL受体（LDLR）的降解和胆固醇摄取，进而调控TAZ（一种纤维化效应因子）的表达。4. 治疗策略：使用药物TPT-260稳定retromer复合物，评估其对MASH的治疗效果。

三：研究思路研究团队首先通过GWAS和单细胞RNA测序数据，发现EHBP1在MASH患者和小鼠模型中的表达显著降低。接着，他们通过基因沉默和过表达实验，验证了EHBP1在MASH中的保护作用。进一步机制研究发现，EHBP1通过调控sortilin介导的PCSK9分泌，影响LDLR的降解和胆固醇摄取，从而减少TAZ的表达和肝脏纤维化。最后，他们提出了一种通过稳定retromer复合物来治疗MASH的新策略。

四：创新点1. 新机制发现：首次揭示了EHBP1通过调控sortilin介导的PCSK9分泌，影响LDLR降解和胆固醇代谢，进而抑制MASH纤维化的新机制。2. 治疗新策略：提出通过药物稳定retromer复合物来治疗MASH的新方法，为MASH的治疗提供了新的思路。3. 多模型验证：研究不仅在人类肝组织样本中验证了EHBP1的作用，还在多种小鼠MASH模型中进行了验证，增强了结论的可靠性。

五：不足之处1. 模型局限性：大部分体内实验仅在FAT-MASH模型中进行，需要进一步在人类MASH中验证EHBP1的重要性。2. 性别差异：实验仅在雄性小鼠中进行，因为雄性小鼠在FAT-MASH模型中发展出更严重的MASH，但未考虑雌性小鼠的情况。3. 独立作用未明：EHBP1是否通过调控细胞表面受体的内吞作用独立于胆固醇代谢来影响脂肪变性和炎症，尚需进一步研究。

文章来源：Ma F, Longo M, Meroni M, Bhattacharya D, Paolini E, Mughal S, Hussain S, Anand SK, Gupta N, Zhu Y, Navarro-Corcuera A, Li K, Prakash S, Cogliati B, Wang S, Huang X, Wang X, Yurdagul A Jr, Rom O, Wang L, Fried SK, Dongiovanni P, Friedman SL, Cai B. EHBP1 suppresses liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Cell Metab. 2025 Feb 20:S1550-4131(25)00019-1. doi: 10.1016/j.cmet.2025.01.020. Epub ahead of print. PMID: 40015280.

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