代谢物与靶点的相互作用是生命系统中复杂分子网络的一部分，研究这一领域有助于揭示生命过程中不同层次（分子、细胞、组织、器官）之间的相互关系和调控机制。通过整合代谢物靶点研究与其他生物学领域（如基因组学、蛋白质组学、表观遗传学）的知识，可以构建更全面的生物学模型，加深对生命本质的理解，推动生命科学领域的整体发展。研究代谢物直接结合的靶点也有助于揭示疾病机制、开发精准治疗方法、推动药物研发创新以及拓展基础研究领域等。在癌症研究中，肿瘤代谢重编程对肿瘤耐药起到非常关键的作用。例如乳腺癌患者对免疫治疗的反应较差，肿瘤代谢在其中的作用机制并不清楚。

    本文探究了乳腺癌抵抗联合治疗的机制。发现了肿瘤细胞通过表达乙酰转移酶NAT8L合成N-乙酰天冬氨酸（NAA），损害免疫细胞的免疫突触形成，从而逃避抗肿瘤免疫。

01研究结果

1. NAT8L在乳腺癌细胞中的表达与临床预后相关多组学分析发现NAT8L和NAA在耐药肿瘤中高表达：对HER2+乳腺癌患者治疗前的肿瘤活检样本进行转录组和代谢组学分析，发现中枢神经系统富集的乙酰转移酶NAT8L及其代谢产物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐药肿瘤中显著高表达（图1A）。NAT8L高表达与乳腺癌患者预后不良相关：NAT8L在乳腺癌细胞中高表达，且与患者的无病生存期和总生存期缩短相关，在不同亚型乳腺癌中均有体现（图1B）。

2. NAT8L抑制NK细胞和 CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫Nat8l基因敲除抑制肿瘤生长：在小鼠乳腺癌细胞系中敲除Nat8l，细胞增殖和化疗诱导的凋亡未受显著影响，但在免疫功能正常小鼠中显著抑制肿瘤生长，在免疫缺陷小鼠中无影响，表明Nat8l介导肿瘤细胞免疫逃逸（图1C）。NAT8L抑制免疫细胞功能：敲除Nat8l增强了抗PD-L1治疗效果，增加了肿瘤浸润的NK细胞和CD8+T细胞数量，但不影响其浸润程度；NAT8L缺失的肿瘤细胞对NK细胞和CD8+T细胞介导的细胞毒性更敏感，过表达则抑制其细胞毒性（图1C）。

3. NAT8L 通过 NAA 抑制抗肿瘤免疫反应NAA抑制NK细胞毒性：NAT8L主要功能是合成NAA，NAA而非NAAG以浓度依赖方式抑制NK细胞毒性（图1D）。表达相关性分析揭示了乳腺癌组织中NAA水平高于正常组织且与NAT8L表达正相关，肿瘤细胞NAT8L表达水平与对NK细胞杀伤的敏感性相关。研究也发现了NAA可由肿瘤细胞通过转运蛋白SLC13A3主动分泌，抑制SLC13A3可降低NAA分泌并增强免疫治疗效果。NAA抑制免疫突触形成相关过程：NAA处理不影响NK细胞增殖和凋亡，但降低CD107a表达，抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性及免疫突触形成，减少穿孔素极化，影响细胞骨架和粘附蛋白聚集，电镜观察发现NAA使NK细胞与肿瘤细胞接触部位膜形态改变、溶酶体颗粒分布异常（图1E）。

图1 NAT8L通过NAA发挥抗肿瘤免疫作用

1. NAA通过作用靶点lamin A发挥作用NAA通过影响laminA-K542乙酰化抑制免疫突触形成：DARTS分析发现NAA结合免疫突触形成不可或缺的蛋白lamin A（图2A-D）。NA可以促进 lamin A的K542乙酰化，K542位点突变可挽救NAA对免疫突触形成和细胞毒性的抑制作用（图2E-F）。临床样本中肿瘤细胞NAT8L水平也与免疫细胞 lamin A-K542乙酰化水平正相关，体内实验也证实了相关结果。

图2 NAA靶点鉴定分析

NAA诱导lamin A-K542乙酰化的机制：研究发现了NAA促进lamin A的K542乙酰化，抑制其与SUN2蛋白结合从而抑制免疫突触形成（图3A）。机制上，NAA不通过乙酰辅酶A来源诱导lamin A-K542乙酰化，而是通过促进其与乙酰转移酶PCAF结合，增强两者相互作用（图3B）。PCAF敲除可减少NAA诱导的lamin A-K542乙酰化及对免疫突触形成和细胞毒性的抑制作用。NAA 直接结合lamin A的C末端结构域并与PCAF相互作用（图3C-D）。

图 3 NAA诱导靶点lamin A乙酰化的机制

总结与讨论

这项研究发现了肿瘤细胞利用NAT8L合成的NAA，损害免疫突触形成，抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，实现免疫逃逸，从而在体内更易于生长、增殖和转移。代谢物NAA损害免疫突触形成的具体机制涉及多个步骤和分子间的相互作用，其中最重要的是NAA直接结合的作用靶点lamin A。通过靶点的发现了NAA作用的具体机制才可澄清。

文章来源：Li Y, Huang M, Wang M, Wang Y, Deng P, Li C, Huang J, Chen H, Wei Z, Ouyang Q, Zhao J, Lu Y, Su S. Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite. Cancer Cell. 2024 Jun 10;42(6):985-1002.e18. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.006. Epub 2024 May 30. PMID: 38821061.

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