过敏性哮喘是一种具有高度异质性的炎症性疾病，涉及多种炎症细胞的参与。其中，肥大细胞在过敏性哮喘的病理过程中发挥着关键作用。中药柴胡中的活性成分柴胡皂苷A（SSA）已被证实具有抑制肥大细胞激活的潜力，并可能对改善过敏性哮喘症状发挥积极作用。然而，其具体的作用机制尚未明确。

    该研究发现了柴胡皂苷A的直接靶点Zyxin，揭示了其通过靶向Zyxin并抑制其磷酸化，抑制肥大细胞激活，治疗过敏性哮喘的内在机制。本研究为相关疾病的临床治疗提供了新的研究靶标和治疗策略。

01柴胡皂苷A抑制肥大细胞活化，减轻过敏性哮喘症状

研究团队利用卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠模型，对SSA的药理活性进行了测试和评估。实验结果显示，SSA能够显著减轻模型小鼠的气道高反应性症状并有效改善其受损的肺功能（图1A）。组织学染色分析显示，SSA能够显著抑制模型小鼠肺部的炎性细胞浸润以及与哮喘相关的气道重塑（图1B）。鉴于肥大细胞（MCs）在过敏性哮喘病理进程中的关键影响，研究团队进一步探究了SSA对肥大细胞的影响，实验结果显示，SSA在体内和体外均以剂量依赖性方式抑制肥大细胞的活化（图1C）。

图1 柴胡皂苷A抑制肥大细胞活化，减轻过敏性哮喘症状

02 Zyxin是柴胡皂苷A的直接作用靶点

研究团队继续探索SSA的作用机制，利用20K人类蛋白组芯片筛选到了295个SSA的直接作用靶点（图2A）。在此基础上，研究团队结合前期RNA-seq分析，将20K人类蛋白组芯片的筛选结果与肥大细胞激活后的差异表达基因取交集进行联合分析（图2B），进一步根据差异基因的聚类分析结果确定了SSA发挥治疗作用的潜在靶点可能是LIM蛋白家族成员Zyxin（图2C）。随后，Pull down+WB、SPR和分子对接实验结果也证实了SSA与Zyxin的直接相互作用（图2D-F）。以上结果表明，Zyxin是SSA的直接靶点蛋白。

图2 Zyxin是柴胡皂苷A的直接作用靶点

03 柴胡皂苷A通过抑制Zyxin磷酸化和细胞骨架重塑，抑制肥大细胞活化

接下来，研究人员探究了SSA通过靶向Zyxin治疗过敏性哮喘的内在机理。Western blot结果显示，SSA以浓度依赖性方式显著抑制了Zyxin的磷酸化（图3A）。鉴于Zyxin在细胞骨架重塑中的关键作用，研究团队探究了SSA处理后肥大细胞骨架的变化，结果显示，SSA处理显著抑制了其受到刺激后的细胞骨架重塑（图3B），且这种抑制作用在敲除Zyxin后消失（图3C）。以上结果表明，SSA通过靶向Zyxin并抑制其磷酸化和肥大细胞骨架重塑，抑制肥大细胞活化。

图3 柴胡皂苷A通过抑制Zyxin磷酸化和细胞骨架重塑，抑制肥大细胞活化

04  Zyxin在过敏性哮喘病理过程中的关键作用

最后，研究团队构建了Zyxin基因敲除（Zyxin-KO）小鼠模型，深入探究了Zyxin在过敏性哮喘病程中的功能作用。实验结果表明，Zyxin的缺失显著抑制了模型小鼠体内的炎性细胞浸润以及肥大细胞的激活，从而显著控制了模型小鼠过敏性哮喘的发生与发展（图4A）。进一步地，将来自野生型小鼠的骨髓来源肥大细胞回输至Zyxin-KO小鼠体内，发现能够使其气道高反应性症状部分恢复（图4B）。这些发现揭示了肥大细胞中Zyxin对于过敏性哮喘的发生发展具有关键性影响，是一个极具研究价值的治疗靶点。

图4 Zyxin在过敏性哮喘病理过程中的关键作用

总结与讨论

本研究利用20K人类蛋白组芯片筛选了柴胡皂苷A的直接作用靶点，并通过与组学数据的联合分析锁定了其在过敏性哮喘治疗中的关键靶点蛋白。此外，本研究进一步揭示了肥大细胞中的Zyxin蛋白在过敏性哮喘病理进程中的关键作用，提示Zyxin有望成为开发过敏性哮喘治疗药物的潜在靶标。为后续药物研发及疾病机制研究奠定了坚实的理论依据和实验基础。

文章来源：Bai H, Zhang Y, Zhang X, Li C, Ma M, Gao J, Deng T, Gao C, Wang N. Zyxin-a novel detrimental target, is inhibited by Saikosaponin A during allergic asthma. Phytomedicine. 2025 Mar;138:156434. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156434. Epub 2025 Jan 27. PMID: 39884078.

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