研究背景：

胰腺癌是高度侵袭的消化系统肿瘤，5年内生存率低，80%胰腺癌为胰腺导管癌（PDAC）。在过去的10年间，针对PDAC的治疗并未使得其致死率下降，已有研究表明代谢重编程与某些翻译后修饰的发生能够加重其恶性行为。

研究结果：

组蛋白乳酸化水平升高与PDAC患者的不良预后相关：

通过分析胰腺癌患者的肿瘤/癌旁组织，以及正常的胰腺导管上皮细胞及胰腺癌细胞系后发现肿瘤内的乳酸含量明显高于正常组织（Fig. 1A-B）。对PDAC患者与健康患者的血清样本进行非靶代谢组学分析后发现222种代谢物在肿瘤组与健康组存在显著性差异，乳酸便是其中一个显著上调的代谢物之一，KEGG显著富集于肿瘤中心碳代谢通路（Fig. 1C-D）。在5对患者的肿瘤/癌旁组织中发现pan-Kla与H3K18la均发生修饰上调现象，另外，在74例PDAC患者的免疫组化实验中同样发现pan-Kla与H3K18la的显著上调，发现H3K18la与生存预后存在相关性（Fig. 1E-K）。

Fig.1 Elevated lactate level and histone lactylation are associated with unfavorable prognosis in patients with PDAC. 

抑制糖酵解削弱组蛋白乳酸化，抑制PDAC细胞迁移与增殖：

作者采用不同的糖酵解抑制剂（DCA、Oxamate和2-DG），分别在PaCa-2与AsPC-1细胞上进行LDHA的敲低，随着给药剂量的增加，pan-Kla与H3K19la的水平显著降低；si-LDHA可以起到相同的作用，给予NaLac处理后可以逆转修饰丰度下降的行为（Fig. 2A-D）。组蛋白乳酸化与细胞增殖的生物学实验中，经过DCA、Oxamate和2-DG处理后，细胞活力和集落形成能力显著下降（Fig. 3A-F）；同样，siLDHA能够抑制MIA PaCa-2和AsPC-1细胞的生长和集落形成，而NaLac则能够逆转这一效果（Fig. 3G-L）。在细胞迁移、划痕愈合以及transwell实验中表现出同样的结果（Fig. 4）。总之，实验表明组蛋白乳酸化在PDAC的发生发展过程中起重要作用，抑制组蛋白的乳酸化修饰具有潜在的抗肿瘤活性。

Fig. 2 Glycolysis inhibition diminishes histone lactylation.

Fig. 3 Glycolysis inhibition diminishes histone lactylation and suppresses PDAC cell proliferation.

Fig. 4 Glycolysis inhibition diminishes histone lactylation and suppresses PDAC cell migration.

在PDAC异种移植小鼠模型中，糖酵解抑制可以减少组蛋白乳酸化并抑制PDAC进展：

作者将MIA PaCa-2细胞皮下移植于裸鼠，建立异种移植小鼠模型，分别使用糖酵解抑制剂与对照试剂处理，Oxamate组小鼠整体肿瘤体积明显小于对照组，肿瘤重量也更轻（Fig. 5A-C）。shLDHA稳转株接种于裸鼠后相比于对照组，表现出与Oxamate处理相似的结果（Fig. 5I-K）。此外，对组织进行增殖标志物Ki-67染色后，发现Oxamate与shLDHA处理降低了Ki-67的表达，减少了肝脏上转移灶的发生（Fig.5 G-H）。这些结果表明，抑制乳酸生成与乳酸化修饰的发生，能够抑制肿瘤增殖和肝转移。

Fig. 5Glycolysis inhibition diminishes histone lactylation and suppresses cancer progression in the transplanted PDAC in nude mice.

H3K18la在PDAC中激活TTK和BUB1B转录：

已报道H3K18la是一种调控表观遗传的修饰，直接调节染色质的基因转录。通过H3K18la的特异性抗体进行CUT&Tag检测，Oxamate处理组发现起始转录位点区域（TSS）明显减少，在启动子区域观察到富集（Fig. 7A-C）。对PDAC细胞进行RNA-seq分析发现，Oxamate处理组存在1259个上调基因与303个下调基因，GO分析提示其在细胞周期通路中显著富集（Fig. 7E-F）。结合CUT-Tag/RNA-seq/GEPIA数据库，确定了14个基因在Oxamate处理后mRNA水平显著减少以及启动器区域富集情况下，在PDAC细胞中上调（Fig. 7G）。其中着重关注了两个与M期相关的上游靶基因——TTK与BUB1B。ChIP-seq实验进一步证明TTK与BUB1B启动子是H3K18la的富集区域，这些结果表明TTK与BUB1B的激活可能参与了H3K18la加速PDAC发展的进程（Fig. 7J-K）。

Fig. 7 H3K18la activates TTK and BUB1B transcription in PDAC.

TTK与BUB1B的高水平表达与PDAC恶性相关：

实验中发现PDAC细胞系中TTK与BUB1B的mRNA及蛋白表达量高于胰腺癌上皮细胞系（即正常组）；IHC分析发现TTK与BUB1B的表达量在临床中同样高于癌旁组织（Fig. 8A-C）。在GEPIA与Kaplan-Meier Plotter数据库中同样发现，高表达TTK与BUB1B的PDAC患者有着更差的生存水平（Fig. 8D-G）。

Fig. 8 The high levels of TTK and BUB1B are associated with the malignancy of PDAC.

H3K18la靶基因与糖酵解之间的正反馈循环：

有报道称BUB1B的表达与细胞周期及糖酵解呈正相关，并且BUB1B可以作为糖酵解代谢的激活剂，促进肺腺癌的发生。实验中发现p300的水平在转染si-TTK与si-BUB1B后显著降低，作者认为存在TTK/BUB1B-组蛋白乳酸化正反馈循环，进一步加重了恶性肿瘤的进程。在Co-IP实验中作者证明了TTK与LDHA的互作关系，抑制TTK的表达将显著降低LDHA-Y10位点的磷酸化水平；另外，当TTK敲低后，直接导致pan-Kla与H3K18la的水平降低。总之，作者发现H3Kl8la的靶基因TTK/BUB1B与糖酵解/乳酸化间存在正反馈通路。

总结：

1.本研究发现PDAC患者中血清乳酸水平上升，且肿瘤部位pan-Kla与H3K18la修饰丰度上升，并通过细胞表型实验确证H3K18la是PDAC发生发生的重要驱动因素。

2.发现PDAC中H3K18la的靶基因TKK/BUB1B能够影响糖酵解进程，驱动乳酸产生诱导乳酸化发生，进而加强H3K18la的丰度，如此形成正反馈机制不断加速PDAC疾病进程。

文章来源：Li F, Si W, Xia L, Yin D, Wei T, Tao M, Cui X, Yang J, Hong T, Wei R. Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol Cancer. 2024 May 6;23(1):90. doi: 10.1186/s12943-024-02008-9. PMID: 38711083; PMCID: PMC11071201.

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