研究背景：

肝细胞癌（HCC）是高致死性的恶性肿瘤，五年总生存率仅为12.5%，临床患者发现时大多不具备手术条件，并伴随远端转移，尤其是肺转移。作者对随访三年的非转移性和肺转移患者的样本进行乳酸化组学研究，发现ABCF1-K430位点存在明显的乳酰化丰度上调；另外，ABCF1本身是转运蛋白，与肿瘤发生发展的关系有先验报道，因此作者着重开展对ABCF1-K430la的探索。

研究结果：

ABCF1-K430la高表达与肝癌患者不良预后相关

作者首先构建了ABCF1-K430la的特异性抗体，并在10个HCC配对样本中通过免疫组化证明ABCF1-K430la在肿瘤中呈上调趋势；随后在150名患者样本中进行大规模IHC，并发现高表达ABCF1-K430la的患者生存率低，远端转移情况多。（Fig. 1A - C）

基于CRISPR-Cas9技术对ABCF1进行基因编辑，突变K430至精氨酸（R）或谷氨酰胺（Q）来分别模拟敲低与过表达K430la的效果，结果表明K430Q显著促进肿瘤细胞的侵袭与转移，并在尾静脉肺转移模型中出现明显的转移现象，K430R则表现出完全相反的趋势。（Fig. 1D - J）

ABCF1-K430la通过激活HIF1信号通路发挥功能

为探究下游作用机制，作者通过RNA-seq筛选差异基因结合生信分析筛选出HIF1信号通路及关键基因。在mRNA与蛋白水平证明ABCF1-K430la的表达与HIF1A的表达量呈正相关。（Fig. 2A - G）

同时也验证HIF1A的下游基因发生了级联反应，整个信号通路均被ABCF1-K430激活。通过HIF1A-IN2及si-HIF1A进行挽救实验，发现抑制HIF1A能够逆转肿瘤进程。（Fig. 2H - Q）

总结：

作者以实验发现为导向，后续揭示了ABCF1-K430la凭借C端NLS的核定位序列进入细胞核发挥转录调控，直接与KDM3A相互作用。KDM3A是H3K9me2的去甲基化酶，通过去除H3K9的甲基化开放染色质可及性，从而促进了HIF1A及其下游基因的转录表达，使得HCC发生疾病进程加剧与远端转移现象。

文章来源：Hong H, Han H, Wang L, Cao W, Hu M, Li J, Wang J, Yang Y, Xu X, Li G, Zhang Z, Zhang C, Xu M, Wang H, Wang Q, Yuan Y. ABCF1-K430-Lactylation promotes HCC malignant progression via transcriptional activation of HIF1 signaling pathway. Cell Death Differ. 2025 Jan 3. doi: 10.1038/s41418-024-01436-w. Epub ahead of print. PMID: 39753865.

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