一、B7H3靶点：肿瘤免疫逃逸的“关键推手”

B7H3（又称CD276）是B7免疫调节家族中的一员，作为一种I型跨膜蛋白，其在肿瘤发生发展中扮演多重角色。

1. 免疫逃逸机制

• B7H3通过抑制T细胞活性（如下调IFN-γ、IL-2分泌）和激活调节性T细胞（Treg），帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

• 研究表明，B7H3可通过NFAT、NF-κB等信号通路抑制T细胞功能，同时促进肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状态。

2. 促肿瘤非免疫作用

• 侵袭与转移：B7H3通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤侵袭，并与癌细胞的上皮间质转化（EMT）相关。

• 血管生成：B7H3在肿瘤相关血管高表达，可能通过调控VEGF等促血管生成因子加速肿瘤生长。

• 代谢重编程：最新研究发现，B7H3通过HIF-1α通路增强乳腺癌细胞的糖酵解，为肿瘤增殖提供能量支持。

3. 广谱表达特性

• B7H3在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤等多种实体瘤中高表达，阳性率可达52.3%-91.8%。

• 值得注意的是，其在肿瘤微环境中的基质细胞和肿瘤相关血管上亦高表达，这一特性为清除不表达B7H3的癌细胞提供了可能。

二、ADC药物：精准制导的“生物导弹”

抗体偶联药物（ADC）由单抗、连接子和细胞毒素三部分组成，其优势在于：

1. 特异性靶向：单抗精准识别肿瘤细胞表面抗原，减少对正常细胞的损伤。

2. 强效杀伤：毒素载荷（如拓扑异构酶抑制剂）通过旁观者效应杀伤邻近癌细胞，增强疗效。

3. 治疗窗口宽：可切割连接子确保毒素在肿瘤微环境中释放，降低全身毒性。

三、YL201的创新突破：B7H3 ADC的“精准打击”

作为新一代ADC，YL201针对B7H3靶点的设计具有以下亮点：

1. 靶点选择优势

• 低脱靶风险：B7H3在正常组织中表达极低（仅唾液腺、胃等少数组织弱表达），安全性较高。

• 广谱适用性：覆盖多种实体瘤类型，尤其适用于PD-1/PD-L1抑制剂耐药患者。

2. 药物设计优化

• 高效毒素载荷：采用新型拓扑异构酶抑制剂，通过抑制DNA修复诱导癌细胞凋亡。

• 稳定连接子技术：可切割连接子确保毒素在肿瘤微环境中精准释放，提升杀伤效率。

3. 临床试验进展

• 初步疗效显著：在I/II期临床试验中，YL201对晚期小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤展现出良好疗效，客观缓解率（ORR）达50%以上。

• 安全性可控：主要不良反应为血液学毒性（如中性粒细胞减少），通过剂量调整和支持治疗可有效管理。

四、未来展望：B7H3 ADC的“组合拳”策略

1. 联合免疫治疗

• 与PD-1/PD-L1抑制剂联用：B7H3 ADC可解除肿瘤免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂的疗效。例如，DS-7300与帕博利珠单抗联用在小细胞肺癌中显示出协同效应。

• 与CAR-T细胞疗法结合：ADC清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，为CAR-T细胞创造更有利的杀伤环境。

2. 多靶点ADC开发

• 针对B7H3与其他靶点（如DLL3、TROP2）的双特异性ADC，可进一步提升疗效并降低耐药风险。例如，英诺湖的ILB-3103同时靶向DLL3和B7H3，展现出广谱抗肿瘤活性。

3. 生物标志物驱动

• 通过检测肿瘤组织中B7H3表达水平及免疫浸润状态，筛选优势人群，实现个体化治疗。例如，高B7H3表达且低免疫浸润的患者可能更受益于ADC治疗。

结语

B7H3作为新一代免疫治疗靶点，其ADC药物YL201通过精准靶向和强效杀伤机制，为肿瘤治疗提供了新选择。随着临床试验的深入和联合治疗策略的探索，B7H3 ADC有望成为癌症精准医疗的“利器”，为更多患者带来生存希望。

参考文献：Ma Y, Yang Y, Huang Y, et al. A B7H3-targeting antibody-drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nat Med. 2025 Mar 13. doi: 10.1038/s41591-025-03600-2. Epub ahead of print. PMID: 40082695.