引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化及慢性神经炎症为核心病理特征。尽管全球科研团队长期致力于靶向Aβ和Tau的治疗策略，但临床效果有限，尤其是针对神经炎症的干预手段仍存巨大缺口。近日，中国科学院陈玲玲研究团队在《自然·生物技术》发表突破性成果，利用环形RNA适配体技术成功抑制AD小鼠模型的神经炎症并显著改善认知功能，为AD治疗提供了全新思路。

一、研究背景：AD治疗困境与神经炎症的关键作用

AD的病理机制复杂，传统疗法多聚焦于清除Aβ斑块或抑制Tau磷酸化，但临床转化效果不尽如人意。近年来，神经炎症在AD中的作用逐渐被重视。研究发现，促炎分子双链RNA依赖性蛋白激酶R（PKR）在AD患者及模型小鼠中异常激活，其过度磷酸化与神经炎症、神经元死亡及认知衰退密切相关。然而，传统小分子PKR抑制剂因特异性差、毒性高，难以临床应用。

陈玲玲团队另辟蹊径，从RNA疗法的角度切入，利用环形RNA适配体（ds-cRNA）靶向抑制PKR，既避免了小分子药物的副作用，又实现了精准调控。

二、研究方法：环形RNA适配体技术的创新设计

研究团队基于前期在银屑病模型中的经验，设计了含短双链结构的环形RNA（ds-cRNA）。其核心优势在于：

1.靶向性：ds-cRNA通过分子内双链结构与PKR结合，特异性抑制其异常激活；

2.稳定性：环形结构抵抗核酸酶降解，延长作用时间；

3.安全性：无显著毒性，克服了传统抑制剂C16的高致死率问题。

实验采用两种AD小鼠模型——5xFAD（以Aβ沉积为主）和PS19（以Tau病理为主），通过以下递送策略验证疗效：

·局部递送：腺相关病毒（AAV）直接注射至海马体神经元和小胶质细胞；

·全身递送：静脉注射AAV-PHP.eB，穿透血脑屏障实现全脑覆盖。

三、研究结果：从病理缓解到认知改善的全方位突破

1.抑制PKR异常激活：ds-cRNA显著降低PKR磷酸化水平，且效果优于传统抑制剂C16（后者因毒性导致小鼠死亡）；

2.减轻AD核心病理：

o Aβ斑块减少50%以上，Tau蛋白磷酸化水平下降；

o 神经元损失降低2倍，突触功能相关基因表达恢复；

3.改善认知功能：空间学习和记忆能力测试显示，治疗组小鼠表现接近健康对照组；

4.长效性与广谱性：单次给药后疗效持续至少6个月，且对AD早、晚期模型均有效。

此外，转录组分析揭示了ds-cRNA的双重机制：抑制小胶质细胞炎症通路，同时修复突触功能。

四、研究意义：RNA疗法的里程碑式突破

1.靶点创新：首次明确PKR作为AD神经炎症的关键靶点，并验证其干预价值；

2.技术突破：环形RNA适配体兼具高效性与安全性，为RNA药物开发提供新范式；

3.临床潜力：AAV递送系统已应用于多种基因治疗，技术路径成熟，加速转化进程。

此研究不仅为AD治疗开辟了新方向，也为帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的RNA疗法提供了参考。

五、局限性与未来展望

尽管成果显著，以下问题仍需深入探索：

1.长期安全性：AAV递送可能引发免疫反应，需评估长期毒性；

2.递送效率：血脑屏障穿透能力仍需优化，以提高全脑分布均一性；

3.人群异质性：AD患者存在亚型差异，需验证疗法对不同病理特征的普适性；

4.联合治疗潜力：未来可探索ds-cRNA与Aβ/Tau靶向药物的协同效应。

结语

陈玲玲团队的这项研究，标志着AD治疗从“单一路径”向“多靶点协同”迈进的重要一步。环形RNA适配体技术的成功应用，不仅为亿万AD患者带来曙光，更彰显了我国在RNA医学领域的全球竞争力。未来，随着递送技术的优化和临床转化的推进，这一策略有望成为对抗神经退行性疾病的利器。

文章来源：Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer disease phenotypes in mouse models. Nat Biotechnol. 2025 Mar 31. doi: 10.1038/s41587-025-02624-w.

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