血脑屏障（BBB）是高度特化的结构，旨在保护大脑免受血液中有害因素的影响，并维持脑部的稳态。其内皮糖萼层作为一层富含碳水化合物的网络，主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂组成，覆盖在BBB腔面，是BBB的关键结构成分。然而，关于该层的具体成分及其在支持BBB功能中的作用，尤其是在稳态和疾病状态下的作用，目前了解甚少。

研究表明，随着年龄增长及神经退行性疾病的发展，脑内皮糖萼层发生高度失调。斯坦福大学Tony Wyss-Coray与Carolyn R. Bertozzi等人发现了一类尚未充分探索的密集O-糖基化蛋白质——黏蛋白域糖蛋白，在衰老和疾病中表现出显著的扰动。这些与衰老和疾病相关的脑内皮黏蛋白域糖蛋白异常会导致BBB功能紊乱，严重时甚至会引起小鼠脑出血。通过腺相关病毒恢复核心1型黏蛋白O-糖苷至脑内皮细胞，研究人员不仅改善了BBB的功能，还减少了老年小鼠的神经炎症和认知障碍。

在探讨具体的作用机制方面，科学家们首先通过StcE(E447D)-AF647标记技术观察到老化和神经退行性疾病状态下，脑内皮细胞内的黏蛋白域糖蛋白表达下调。接着，他们利用透射电子显微镜（TEM）进一步确认了内皮糖萼厚度的减少。此外，对C1GALT1和B3GNT3两种关键酶的分析揭示了它们在老化和阿尔茨海默病（AD）样本中的表达水平明显降低。这表明，这些酶的减少可能与黏蛋白型O-糖基化的下降有关，从而影响了BBB的功能。

为了验证这一假设并深入理解糖萼失调对BBB完整性的影响，研究人员采用了多种实验手段，包括但不限于单核RNA测序(snRNA-seq)数据集分析以及针对不同神经系统疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿病的数据集比较。结果表明，脑内皮黏蛋白型O-糖基生物合成途径在老龄化过程中、阿尔茨海默病以及亨廷顿病患者中均呈现下调趋势，证实了糖萼失调是导致BBB功能障碍的重要原因之一。

综上所述，这项研究不仅提供了衰老脑内皮糖萼层的详细组成和结构图谱，还揭示了其失调对BBB完整性和脑健康的重要后果。通过识别并修复特定的分子缺陷，我们可能能够开发出新的治疗方法来对抗因BBB功能障碍引发的各种疾病。本研究强调了跨学科合作的重要性，结合了生物学、化学和医学等多个领域的知识和技术，为我们深入理解复杂的生物过程提供了宝贵的见解。同时，这也展示了现代科学技术在生命科学研究中的巨大潜力，为进一步探索和解决人类健康问题奠定了基础。

文章来源：Shi, S.M., Suh, R.J., Shon, D.J. et al. Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9

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