一、背景：血脑屏障的崩塌与神经退行之谜

血脑屏障（BBB）是大脑的“守门人”，由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞共同构成，通过紧密连接和低囊泡运输特性，严格调控物质进出中枢神经系统。近年研究发现，在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等疾病中，血脑屏障的损伤早于淀粉样斑块沉积和神经元萎缩，且与疾病进展密切相关。然而，长期以来，学界普遍认为脉管系统的破坏是神经退行性病变的“附带现象”，而非核心驱动因素。

TDP-43蛋白的谜团
TDP-43是一种RNA结合蛋白，其异常聚集或核内缺失与ALS和FTD的神经元病理直接相关，而AD患者中也发现了类似病理特征。但TDP-43在内皮细胞中的作用此前几乎未被探索。

二、研究方法：单细胞多组学技术突破

康涅狄格大学团队开发了一项创新技术，解决了内皮细胞稀有且难以分离的难题：

1. 特异性分离技术：以内皮转录因子Erg为标志物，从冷冻人脑组织中分离内皮细胞核，覆盖92名供体（年龄20-98岁），包括健康年轻/老年人群及AD、ALS、FTD患者。

2. 单核多组学分析：采用inCITE-seq技术，首次在单细胞水平同时检测核内蛋白质（如TDP-43）和RNA转录组，揭示分子调控网络。

3. 功能验证：通过人脑内皮细胞系和小鼠模型，敲除TDP-43并观察下游通路变化。

三、关键发现：TDP-43缺失引发内皮细胞“叛变”

1. 疾病相关内皮亚群（REV1）的鉴定

·促炎与屏障破坏：在AD、ALS和FTD患者中，约40%的毛细血管内皮细胞表现出独特转录特征——Wnt/β-catenin信号通路抑制（β-catenin核内水平降低）、TNF/NF-κB炎症信号激活，同时伴随紧密连接蛋白（如Claudin-5）表达下调。

·TDP-43的“失踪”：这些细胞核内TDP-43水平显著降低，且与NF-κB靶基因升高呈负相关。TDP-43的缺失直接导致内皮细胞向间充质表型转化（EndMT），破坏屏障完整性。

2. 分子机制：从TDP-43到炎症风暴

·Wnt信号失活：β-catenin是维持血脑屏障稳态的核心分子，其下游基因（如紧密连接蛋白编码基因）表达受抑，导致内皮细胞间缝隙增大。

·NF-κB信号失控：TDP-43缺失解除对NF-κB的抑制，促炎因子（如TNF-α）大量释放，形成慢性炎症微环境，进一步招募免疫细胞浸润。

3. 动物模型验证

小鼠内皮细胞中敲除TDP-43后，成功复现了人脑中的病理特征，包括血脑屏障通透性增加和炎症标志物升高。

四、研究意义：颠覆认知与治疗新方向

1. 理论突破：首次证实内皮细胞自主性病理变化（而非被动受损）是神经退行性疾病进展的关键驱动力，挑战了传统“神经元中心论”。

2. 诊断价值：REV1内皮亚群或成为早期生物标志物，助力疾病超早期筛查。

3. 治疗靶点：

o 恢复TDP-43功能：通过基因疗法或小分子药物稳定TDP-43核内定位。

o 调控Wnt/NF-κB平衡：如开发β-catenin激活剂或NF-κB抑制剂。

五、局限与未来挑战

1. 样本局限性：老年对照组中部分个体可能处于疾病前期，需结合纵向追踪数据。

2. 性别差异未明：尽管研究纳入男女供体，但TDP-43缺失的性别特异性影响仍需深入。

3. 因果关系存疑：TDP-43缺失是疾病原因还是结果？需构建条件性敲除模型动态观察。

4. 治疗转化难题：如何特异性靶向脑内皮细胞而不影响其他器官？纳米载体或血脑屏障穿透肽可能是解决方案。

六、未来方向：从机制到临床

1. 多组学整合：结合表观遗传学分析，揭示TDP-43缺失的表观调控机制。

2. 干预时间窗：探索在血脑屏障损伤早期（如β-catenin下降前）进行干预的有效性。

3. 跨疾病共性：验证TDP-43通路是否在帕金森病等其他神经退行性疾病中同样关键。

4. 人工智能辅助：利用AI模型预测TDP-43相互作用网络，加速药物筛选。

参考文献: Omar, O.M.F. et al. Endothelial TDP-43 depletion disrupts core blood–brain barrier pathways in neurodegeneration. Nat Neurosci (2025). 

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