研究背景

缺血性脑卒中是全球主要的致死和致残原因之一，尤其在老年人中更为常见。既往研究多集中于缺血性脑卒中的急性期病理机制，而对老年患者缺血性脑卒中后长期的免疫调节和恢复过程了解较少。这篇文章针对这一研究空白，探讨了中枢神经系统中的CAMs如何随着年龄的增长而改变，并影响缺血性脑卒中后的免疫反应和恢复。

研究思路

首先利用年轻和老年小鼠的血栓栓塞性缺血性脑卒中模型，通过临床相关的实验设计来模拟人类缺血性脑卒中的病理过程。随后使用了先进的分子磁共振成像（MRI）技术来实时监测活体内的细胞粘附分子表达，以及用流式细胞术和免疫组织化学等方法来精确量化免疫细胞的浸润和分布。此外，通过RNA测序（RNA-seq）分析，分析老年小鼠CAMs的基因表达变化。最后，研究团队们还将小鼠的研究结果与人类脑组织样本进行比较，以验证其临床相关性。整个研究设计严谨，从基础到临床，为缺血性脑卒中后的免疫调节机制提供了深入的见解。    

研究结果

1.在未改变CAMs数量或形态的情况下发生年龄相关的免疫反应和血脑屏障泄漏

作者首先探讨了年轻与老年小鼠大脑中的免疫细胞状态。通过IHC和流式细胞术的分析，结果显示老年小鼠的脑内并没有观察到CD206+ CNS相关巨噬细胞（CAMs）数量的变化。然而，与年轻小鼠相比，老年小鼠显示出了增加的中性粒细胞、CD4+和CD8+ T细胞以及B细胞的数量。此外，研究还发现老年小鼠的血脑屏障（BBB）泄漏增加，通过使用MRI观察到信号增强，表明BBB的完整性受损。这些结果表明，在老年小鼠中，即使CAMs的数量没有变化，其免疫细胞的组成和BBB的完整性也发生了显著变化。    

2.CAMs在老化过程中过度表达涉及先天和适应性免疫反应调节的基因

对年轻和老年小鼠的CAMs进行了RNA测序（RNA-seq）分析，结果显示，在老年小鼠的CAMs中有90个基因上调，30个基因下调。通过基因集富集分析（GSEA），研究团队发现老年小鼠的CAMs中涉及先天和适应性免疫反应、细胞间粘附的58条通路上调。特别是，老年小鼠的CAMs过度表达MHC II类分子的组分，如H2-Aa、H2-Ab1和Cd74，以及粘附分子及其配体，如Vcam1、Ceacam1和Selplg。这些结果表明，随着年龄的增长，CAMs的转录组表型发生了变化，它们在调节免疫反应中可能发挥了更重要的作用。    

3.老年人类大脑皮层中HLA和CD74表达的上调

通过免疫荧光成像，研究人员发现老年人类大脑皮层中的CAMs表达更高水平的HLA和CD74，这与老年小鼠的CAMs表达模式相似。这些结果表明，随着年龄的增长，CAMs可能在人类和小鼠中都发挥了增强的抗原呈递和免疫调节功能。   

4.CAMs耗竭在老年小鼠缺血性脑卒中后增加功能缺陷

研究团队发现在年轻小鼠中，CAMs的耗竭对功能缺陷、病变分布、缺血性病变体积、再通率或出血转化评分没有影响。然而，在老年小鼠中，CAMs的耗竭恶化了缺血性脑卒中后的整体功能缺陷，尤其是在受影响的前爪的特定强度上。这些结果表明，CAMs在老年小鼠缺血性脑卒中后的神经功能恢复中起着重要作用。    

5.全身MHC II阻断模仿CLO处理在老年小鼠中的一些特征

紧接着，研究团队进一步探讨了MHC II在调节老年小鼠缺血性脑卒中后免疫细胞浸润和神经功能缺陷中的作用。通过在老年小鼠中急性阻断MHC II，研究发现这种阻断能够部分模拟CAMs耗竭的效果，包括在不改变病变体积的情况下恶化神经功能缺陷，并显著增加Ly6G+中性粒细胞和CD8+ T细胞的浸润。然而，MHC II的阻断并不影响内皮细胞激活或CD4+ T细胞浸润，表明CAMs在缺血性脑卒中后的免疫调节作用可能不完全依赖于MHC II。这些发现强调了CAMs在缺血性脑卒中后免疫反应中的复杂作用，并指出了未来研究的潜在方向。    

文章小结

该研究使用了临床相关的动物模型，结合人类样本，以及多学科方法（如RNA测序、流式细胞术和磁共振成像）来验证发现。揭示了CAMs在衰老过程中对神经免疫反应的中心协调作用，为缺血性脑卒中治疗提供了新的视角。文章主要集中于MHC II在CAMs中的作用，对于其他可能影响免疫反应的分子和细胞类型探讨较少。此外，研究使用的CLO脂质体耗竭策略可能影响所有CAMs，未能区分不同亚群的特定作用

文献引用：Levard, D., Seillier, C., Bellemain-Sagnard, M. et al. Central nervous system-associated macrophages modulate the immune response following stroke in aged mice. Nat Neurosci 27, 1721–1733 (2024). 

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