癌症是一种高度异质性的疾病，涉及基因突变、表观遗传调控、肿瘤微环境相互作用等多个层面。近年来，表型可塑性（Phenotypic Plasticity） 作为癌症进展和耐药性的重要机制受到了广泛关注。其中，上皮-间充质转化（Epithelial-to-Mesenchymal Transition, EMT） 是肿瘤细胞获得可塑性的关键过程之一。

1. 什么是 EMT？

EMT 是一种细胞转分化过程，最早在胚胎发育过程中被发现。在这一过程中，极性上皮细胞失去细胞间连接，获得间充质细胞特性，包括增强的迁移能力、抗凋亡能力和细胞外基质重塑能力。这一过程可逆，即肿瘤细胞在迁移后可以通过 间充质-上皮转化（MET, Mesenchymal-to-Epithelial Transition） 恢复上皮特性，形成远端转移灶。

EMT 主要由 转录因子（如 Snail、Slug、Zeb1、Twist）、非编码 RNA（如 miRNA, lncRNA）、表观遗传调控（如组蛋白修饰、DNA 甲基化） 及 肿瘤微环境信号（如 TGF-β、Wnt、Notch） 共同调控。

2. EMT 与癌症的关系

· 促进癌症转移EMT 赋予癌细胞更强的侵袭能力，使其能够突破基底膜，进入血流或淋巴系统，在远处器官形成转移灶。

· 增强抗药性EMT 细胞往往对化疗、放疗和靶向治疗具有更高的耐受性，这可能与其干细胞样特性有关。

· 增加肿瘤异质性EMT 细胞处于不同的谱系状态，这些状态之间可以相互转换，从而导致肿瘤内部细胞群体的多样性。

3. EMT 可能导致基因组不稳定性

基因组不稳定性（Genomic Instability） 是癌症进展的重要驱动因素，它包括 点突变、拷贝数变化（CNV）、染色体畸变（如染色体碎裂 Chromothripsis） 等。然而，EMT 是否直接导致基因组不稳定性仍存在争议：

· 传统观点认为 基因组不稳定性主要由 DNA 修复机制缺陷、端粒缩短、染色体畸变等因素引起。

· 新的假设：EMT 可能通过改变染色质结构和细胞分裂方式促进基因组不稳定性，从而驱动癌细胞的进化和适应性增强。

研究现状

尽管 EMT 在癌症进展中的重要性已被广泛认可，但它的具体功能和机制仍然存在很多未解之谜，特别是在以下几个方面：

1. EMT 在癌症中的作用仍存争议

不同研究对于 EMT 在癌症中的具体作用存在一定分歧：

·支持 EMT 促进癌症转移的证据

Rhim et al. (2012, Cell) 研究表明，EMT 细胞在胰腺癌早期即可进入循环系统，并在远端形成转移灶。

Ye et al. (2017, Nature) 发现乳腺癌 EMT 细胞的去除可以显著抑制转移。

·质疑 EMT 直接导致转移的研究

Zheng et al. (2015, Nature) 采用小鼠模型发现，EMT 细胞并不直接参与转移灶的形成，但确实增强了肿瘤的耐药性。

Aiello et al. (2017, Nature) 认为 EMT 主要在肿瘤适应性进化中发挥作用，而非直接促进转移。

争议的核心在于：

· EMT 是否是转移的必要条件，还是仅仅增强了癌细胞的适应性？

· EMT 细胞是否具有可逆性（MET），并在转移灶中重新形成上皮性状？

2. EMT 是否会促进基因组不稳定性？

基因组不稳定性 是癌细胞适应性进化的主要驱动力，已有研究发现：

· EMT 细胞的异染色质区域更加开放，可能导致染色体畸变（Roesch et al., 2018）。

· EMT 相关的转录因子（如 Zeb1）可能抑制 DNA 损伤修复，导致突变积累（Chang et al., 2021）。

· EMT 细胞的细胞周期调控异常，可能增加有丝分裂错误和染色体不分离（Lagging Chromosomes），导致大规模基因组重排（Pastushenko & Blanpain, 2019）。

然而，这些研究大多是体外实验，缺乏直接的体内证据。

针对上述研究现状，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的科研人员2025年3月5日在Nature发表文章，提出了新的技术方案，并在以下几个方面取得突破：

1. 首次采用体内基因工程技术（SM-GEMM 小鼠），特异性追踪和去除 EMT 细胞，避免肿瘤微环境的干扰。

2. 结合单细胞转录组（scRNA-seq）、单细胞表观组（scGET-seq）和空间基因组测序（slide-DNA-seq），从多组学角度研究 EMT 在癌症中的作用。

3. 发现 EMT 细胞具有高度基因组不稳定性，并且富含染色体碎裂等复杂结构变异，为 EMT 在肿瘤进化中的作用提供了直接证据。

4. 提出“细胞状态特异性进化”的新概念，即 EMT 细胞可能遵循特定的基因组进化模式，推动癌细胞的快速适应。

这项研究巧妙地结合了基因组编辑、单细胞测序和空间组学技术，首次清晰揭示了EMT在胰腺癌进化中的关键作用。它不仅挑战了EMT仅作为“被动适应”的传统观点，更展示了EMT在基因组不稳定性和癌细胞进化中的积极作用。这一突破性发现为靶向EMT的精准治疗策略提供了新的思路，并对其他高度侵袭性实体瘤的研究具有深远的影响。

创新性

该研究通过体内遗传工程和多组学分析，揭示了上皮-间充质转化（EMT） 在胰腺癌恶性进展中的关键作用。研究的主要创新点包括：

1. 发展了一种体内追踪和消除EMT谱系的技术，能够在不干扰肿瘤微环境的情况下特异性去除EMT细胞。

2. 证明了EMT对于基因组不稳定性的贡献，揭示EMT细胞如何促进染色体畸变（如染色体碎裂，chromothripsis）。

3. 跨物种分析显示EMT相关的基因组不稳定性模式在胰腺癌和其他实体瘤中普遍存在。

4. 发现EMT促进染色质开放，特别是在着丝粒和异染色质区域，导致有丝分裂延迟和灾难性细胞分裂。

5. 提供了肿瘤进化的新理论，即癌细胞在特定细胞状态下沿着受限的进化路径进行演化。

研究结果
1. EMT细胞是肿瘤进展的关键

·移除EMT细胞后，肿瘤生长被显著抑制。

·EMT细胞在转移瘤中占主导地位。
2.EMT促进基因组不稳定

·EMT细胞表现出更多染色体重排，尤其是染色体碎裂（chromothripsis）。

·EMT增强染色质开放，导致有丝分裂延迟和异常

3.跨癌种验证

·人类癌症数据库（TCGA）分析证实EMT高表达肿瘤更容易发生基因组重排

技术关键点

1. 小鼠模型

SM-GEMM（Somatic Mosaic GEMM）：用于追踪和消除EMT细胞。

VimFlpo小鼠：标记EMT谱系并允许基因操作。

2. 单细胞和空间组学

scRNA-seq: 分析EMT细胞的转录特征。

scGET-seq: 研究EMT细胞的染色质开放状态。

slide-DNA-seq: 研究早期EMT细胞的基因组变异。

3. 体内功能实验

基因剔除（PCΨ和PCΩ小鼠）：特异性消除EMT细胞，观察肿瘤进展。

细胞克隆实验：将EMT和非EMT细胞分别注射至小鼠，比较侵袭能力。

4. 全基因组测序（WGS）

研究肿瘤基因组不稳定性，包括拷贝数变异、染色体重排等。

1. 仅基于胰腺癌模型，其他癌种的适用性未知

· 本研究主要依赖 胰腺导管腺癌（PDAC） 小鼠模型，虽然在人类癌症数据库（TCGA）中进行了跨癌种分析，但其他癌种（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌）是否表现出相同的 EMT 相关基因组不稳定性仍需进一步验证。

· EMT 的作用可能因不同癌种的 微环境、驱动基因 等因素而有所不同，需要更广泛的癌种研究来确认其通用性。

改进方向：未来可以使用不同类型的癌症模型（如乳腺癌、肺癌）进行类似分析，以验证 EMT 诱导基因组不稳定性的普适性。

2. EMT 细胞的可塑性未被充分探索

· EMT 细胞并不是一个稳定的终末状态，它们可能处于不同的过渡阶段（例如 部分 EMT 状态），并且可能在不同环境下逆转回上皮状态（MET）。

· 研究中采用了 EMT 细胞去除实验，但未探讨 EMT-MET 动态转换 在基因组不稳定性中的作用。

改进方向：结合活细胞示踪技术（如时间序列单细胞测序），追踪 EMT-MET 转换过程中基因组不稳定性的变化。

3. 体内研究主要基于小鼠模型，是否适用于人体仍需进一步验证

· 小鼠模型虽然可以模拟 EMT 细胞的动态变化，但小鼠肿瘤进化速度较快，其基因组不稳定性模式可能与人类癌症存在一定差异。

· 人类肿瘤的微环境更复杂，可能影响 EMT 诱导的基因组不稳定性机制。

改进方向：

· 在 人源类器官（organoids） 或 PDX（患者来源的异种移植）模型 中进行验证，以确保研究发现能更好地适用于人体癌症。

· 进一步整合 大规模人类癌症数据（如 TCGA、ICGC），探究 EMT 相关基因组不稳定性的临床特征。

4. 研究未探讨 EMT 相关的 DNA 修复通路改变

· 本研究发现 EMT 细胞具有染色体重排、染色质开放等特征，但并未深入研究 EMT 是否通过 抑制 DNA 修复通路（如 BRCA1、ATM 途径）来促进基因组不稳定性。

· 目前，已有研究表明 EMT 可能影响 同源重组（HR）修复和非同源末端连接（NHEJ）修复，但本研究没有系统分析 EMT 细胞的 DNA 损伤修复能力。

改进方向：

· 结合 功能基因筛选（CRISPR、RNAi），测试 EMT 细胞的 DNA 修复能力。

· 通过 DNA 损伤标志物（如 γ-H2AX、p53BP1） 进行染色质损伤检测。

5. 研究未考虑 EMT 与肿瘤微环境的相互作用

· EMT 细胞通常位于肿瘤的浸润边缘，其与**肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞）**的相互作用可能影响基因组不稳定性。

· 研究主要关注 EMT 细胞本身的基因组特性，但未解析 EMT 诱导的肿瘤微环境变化，例如 免疫逃逸、炎症信号 是否促进基因组不稳定。

改进方向：

· 结合 空间转录组学（spatial transcriptomics） 和 单细胞 ATAC-seq，研究 EMT 细胞如何影响周围微环境的基因组稳态。

· 采用 共培养系统（如 EMT 细胞 + 免疫细胞），研究 EMT 对微环境的影响。

6. EMT 作为治疗靶点的可行性仍不明确

· 本研究提出 靶向 EMT 可减少基因组不稳定性，但 完全抑制 EMT 可能导致副作用，如干扰正常组织修复和再生。

· 目前尚无 特异性 EMT 靶向治疗 可用于临床，如何选择性抑制 EMT 细胞仍是挑战。

改进方向：

· 研究 部分 EMT 细胞 的特征，以寻找更精确的干预策略。

· 探索 联合治疗策略，如 靶向 EMT 结合 DNA 修复抑制剂（如 PARP 抑制剂），提高治疗效果。

文章来源：

Luigi Perelli; Li Zhang; Sarah Mangiameli; Francesca Giannese; Krishnan K. Mahadevan; et al.Evolutionary fingerprints of epithelial-to-mesenchymal transition.Nature(2025) 05 March 2025 10.1038/s41586-025-08671-2.

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