肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化的发展中具有核心致病作用，但其独立于纤维化的稳态功能仍知之甚少。本研究通过基因清除HSCs，发现其缺失会改变肝细胞的WNT活性和分区模式，导致肝脏再生、细胞色素P450代谢及损伤显著异常。我们鉴定出HSCs中富集的WNT信号调节因子R-spondin 3（RSPO3）是介导HSCs对肝细胞调节作用的关键分子。选择性敲除HSCs中的Rspo3可模拟HSCs缺失对肝细胞基因表达、分区、肝脏大小、再生及细胞色素P450解毒功能的影响，并加剧酒精相关和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。HSCs激活时RSPO3表达下降，且其水平与患者预后呈负相关。HSCs通过RSPO3发挥的保护性及肝细胞调节功能类似于其他器官中分泌R-spondin的间质微环境，需整合入当前治疗策略中。

肝脏功能与HSCs的未知角色

肝脏是碳水化合物、葡萄糖和蛋白质代谢的核心枢纽，并负责内源性和外源性物质的解毒。肝细胞的分区依赖性代谢功能依赖于复杂微环境的支持：肝窦内皮细胞（ECs）调控代谢物质的循环进出，胆管细胞运输胆汁酸，Kupffer细胞抵御肠道菌群，而HSCs以储存视黄醇和介导纤维化著称。然而，HSCs在肝脏稳态中的功能仍不明确。

HSCs缺失改变肝脏再生与损伤  

通过基因工具（如*Lrat-cre*诱导的iDTR系统）清除HSCs后，肝脏体积缩小，肝细胞增殖标志物（如*Ccnd1*）表达下降。70%肝切除术后，HSCs缺失小鼠的肝体重比、Ki-67+和cyclin D1+肝细胞显著减少，再生受损。HSCs缺失还导致肝毒素（如CCl4和APAP）诱导的中央静脉区损伤减轻，但门静脉区毒素（如烯丙醇）损伤加重，提示HSCs对肝损伤的调控具有分区依赖性。

HSCs通过RSPO3调控肝细胞功能与分区

转录组分析显示，HSCs缺失导致肝脏代谢通路（如细胞色素P450、脂肪酸代谢）显著改变。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组证实，HSCs缺失引起肝细胞分区重构：中央静脉区标志物（CYP2E1、CYP1A2）表达区域压缩，门静脉区标志物（CYP2F2）区域扩展。机制上，HSCs分泌的RSPO3通过激活肝细胞LGR4/5受体和下游WNT/β-catenin信号通路调控肝细胞分区与代谢功能。敲除HSCs中的*Rspo3*可完全模拟HSCs缺失的表型，而内皮细胞（ECs）来源的RSPO3仅调控最中央静脉区的WNThigh肝细胞（如谷氨酰胺合成酶表达），对整体肝脏大小和再生无显著影响。

RSPO3的动态变化与临床意义

在纤维化模型中，HSCs激活伴随RSPO3表达下调，而纤维化消退时其表达恢复。TGFβ可抑制HSCs中Rspo3表达，形成门静脉至中央静脉的梯度。人类单核RNA测序（snRNA-seq）数据显示，RSPO3在静息态HSCs（cyHSCs）中高表达，而在激活的肌成纤维样HSCs（myHSCs）中显著降低，且其水平与MASLD和酒精性肝病（ALD）患者的WNT靶基因表达及预后正相关。临床队列分析表明，RSPO3高表达与患者死亡率、肝癌及肝脏相关事件风险降低相关。

本研究揭示了HSCs通过RSPO3-WNT轴调控肝细胞功能的核心机制，挑战了HSCs仅作为纤维化效应细胞的传统观点。HSCs的静息态通过分泌RSPO3维持肝细胞代谢、再生及抗损伤能力，而慢性肝病中RSPO3的丢失可能导致代谢紊乱与再生障碍。未来治疗策略需兼顾抑制HSCs纤维化活性和恢复其保护性功能，例如通过靶向TGFβ信号或递送RSPO3重建肝细胞微环境。这一发现为理解肝脏分区调控、慢性肝病进展及开发新型疗法提供了重要依据。

文章来源：

Sugimoto, A., Saito, Y., Wang, G. et al. Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3. Nature. 2025 Mar 12. doi: 10.1038/s41586-025-08677-w. Online ahead of print.

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